腦室周圍白質(zhì)軟化癥再髓鞘化的研究進(jìn)展

陳鵬慧

(第三軍醫(yī)大學(xué) 神經(jīng)生物學(xué)教研室，重慶 400038)

腦室周圍白質(zhì)軟化(periventricular leukomalacia，PVL)是一種發(fā)生于圍生期早產(chǎn)兒的進(jìn)行性疾病，主要損傷在大腦皮層的白質(zhì)區(qū)域。PVL多發(fā)生在胎齡小于32周、出生體質(zhì)量小于1500g的早產(chǎn)兒。常有宮內(nèi)缺氧缺血、感染、絨毛羊膜炎、胎膜早破、窒息、低碳酸血癥、反復(fù)呼吸暫停、心動(dòng)過緩以及敗血癥等病史[1-2]。患兒的臨床癥狀早期可表現(xiàn)為下肢肌張力減低、頸部伸肌張力升高、呼吸暫停、心律過緩、激惹以及因假性延髓麻痹所致喂養(yǎng)困難等非特異性癥狀[2]。晚期可導(dǎo)致腦性癱瘓、視聽和認(rèn)知障礙等后遺癥。其中，PVL患兒所表現(xiàn)的視力障礙并非早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，其視力受損主要與視神經(jīng)髓鞘化障礙有關(guān)[3]。根據(jù)細(xì)胞生物學(xué)特點(diǎn)和損傷的病理表現(xiàn)可將PVL分為以局部少突膠質(zhì)細(xì)胞及其前體細(xì)胞急性壞死為主的局灶性病變，和以少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系凋亡為主的彌散性病變。局灶性PVL位于腦白質(zhì)深部，形成囊性病變，特征表現(xiàn)為所有細(xì)胞成分的局灶性凝固性壞死；而彌散性PVL主要表現(xiàn)為少突膠質(zhì)細(xì)胞彌散性損傷，以及后續(xù)發(fā)生的髓鞘發(fā)育延遲、白質(zhì)容積減少及腦室擴(kuò)大[4]。

1 少突膠質(zhì)細(xì)胞系的易損性是導(dǎo)致PVL主要原因

目前認(rèn)為PVL的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)是神經(jīng)元軸突發(fā)生脫髓鞘。主要原因在于白質(zhì)區(qū)域少突膠質(zhì)細(xì)胞系的易損性，尤其是未成熟的成髓鞘前少突膠質(zhì)細(xì)胞(premyelinating oligodendrocyte，Pre-OLs)損傷，使PVL后期髓鞘再生難以進(jìn)行[5]。Pre-OLs對(duì)缺氧、缺血、炎癥等各種因素的高度敏感性和易損性，是引起PVL的主要病理生理學(xué)因素，均可導(dǎo)致髓鞘化障礙[6]。Pre-OLs的敏感性和易損性主要是由于其成熟程度所決定的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明圍生期缺氧缺血(Hyperxia ischemia，HI)可導(dǎo)致晚期少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞大量凋亡，而發(fā)育成熟腦內(nèi)少突膠質(zhì)細(xì)胞則對(duì)HI呈明顯抵抗性，提示圍生期少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系的易損性是依賴于腦發(fā)育的成熟度。晚期Pre-OLs是PVL病變的主要靶細(xì)胞，其機(jī)制可能與線粒體損傷、抗氧化防御缺陷及其反應(yīng)的延遲、谷氨酸受體過度表達(dá)及谷氨酸逆轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)等有關(guān)[7-8]。同時(shí)，氧自由基介導(dǎo)的白質(zhì)損傷，興奮性氨基酸的毒性作用，感染、炎癥反應(yīng)以及細(xì)胞因子的誘導(dǎo)等，也是引起Pre-OLs的易損性和進(jìn)行性腦損傷從而導(dǎo)致PVL的重要原因[9]。

2 髓鞘再生的調(diào)控因素

中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生脫髓鞘后會(huì)通過不同的機(jī)制自我修復(fù)，主要途徑是誘導(dǎo)少突膠質(zhì)前體細(xì)胞(oligodendrocyte precursor cells，OPCs)向少突膠質(zhì)細(xì)胞分化從而形成再髓鞘化[10]。這一過程受不同轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控、miRNA的作用以及表觀遺傳學(xué)組蛋白去乙?；傅恼{(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)。其中，髓磷脂基因調(diào)節(jié)因子(myelin gene regulatory factor，MRF)是使Pre-OLs向成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞過渡的最主要的調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子[11]。但是在PVL發(fā)生后，這種髓鞘化難以完全實(shí)現(xiàn)，使得PVL后髓鞘不能夠得到有效的修復(fù)。反復(fù)脫髓鞘改變，影響軸突傳遞功能，進(jìn)而可導(dǎo)致神經(jīng)元壞死[12]。目前研究表明再髓鞘化過程中鞘磷脂基因的表達(dá)時(shí)空順序非常關(guān)鍵，均在PVL中發(fā)揮不同作用[13]。

2.1 轉(zhuǎn)錄前的調(diào)控 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中，少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系起源于神經(jīng)管腹側(cè)的室管膜下區(qū)，在細(xì)胞分化中有許多因子參與并發(fā)揮重要作用(見圖1)[14]。

圖1 Pre-OLs細(xì)胞分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞并形成髓鞘的主要調(diào)控因子[14]

在室下區(qū)的神經(jīng)祖細(xì)胞向少突膠質(zhì)譜系前體的OPCs的分化過程中，表達(dá)Nkx6.1、Nkx6.2 和Olig2等多種轉(zhuǎn)錄因子，其中Olig2對(duì)OPCs的分化具有決定性作用[15]。血小板衍生生長(zhǎng)因子α受體(platelet derived growth factor α receptor，PDGFRα)是OPCs的特征性標(biāo)志物之一，研究發(fā)現(xiàn)雖然在Olig2-/-基因敲除小鼠腦內(nèi)不表達(dá)PDGFRα免疫反應(yīng)陽(yáng)性細(xì)胞，但是在Olig2+的小鼠中用基因干擾下調(diào)Nkx6.1和Nkx6.2的表達(dá)，OPCs向少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化并未受到顯著干擾[16]。一旦少突膠質(zhì)細(xì)胞分化確定，并實(shí)現(xiàn)其主要生物學(xué)作用，其譜系的其他轉(zhuǎn)錄因子則主要發(fā)揮維持OPCs增殖特性而抑制其再分化的作用，這些因子包括Sox5、Sox6，以及bHLH蛋白家族的Hes5、Id2和Id4等[17]。在OPCs分化為Pre-OLs的過程中，Nkx2.2、Sox10和 Olig1在早期即開始表達(dá)，但是這些因子對(duì)于細(xì)胞的特化以及遷移都沒有作用，而是僅僅參與向成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化和調(diào)節(jié)鞘磷脂基因的表達(dá)，以建立髓鞘。在Sox10-/-小鼠中雖然可以用過表達(dá)Sox9功能的方法，使基因缺陷小鼠OPCs數(shù)量正常，但是這些細(xì)胞在分化后期卻不能表達(dá)髓鞘標(biāo)志分子——髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)，也即不能進(jìn)一步分化成髓鞘的功能性細(xì)胞[17]。同樣，在Nkx2.2敲除的小鼠中亦未發(fā)現(xiàn)明顯的OPCs數(shù)量減少，而顯示MBP表達(dá)陰性。反之，在Olig2+小鼠中成功誘導(dǎo)Nkx2.2表達(dá)后，又發(fā)現(xiàn)大量MBP表達(dá)[18]。表明Nkx2.2是少突膠質(zhì)細(xì)胞系中形成功能性髓鞘的必須因子。

此外，雖然Tcf4在整個(gè)少突膠質(zhì)細(xì)胞分化成熟的過程中只是一過性的表達(dá)，但是Tcf4與Wnt/β-catenin信號(hào)通路的TCF4/β-catenin或Groucho/Tle家族成員形成不同的復(fù)合體發(fā)揮不同作用[19]。TCF4/β-catenin形成以后，主要通過下游的靶分子Id2和Id4發(fā)揮作用，使OPCs脫離原來的細(xì)胞周期進(jìn)入分化過程[20]。其他研究則發(fā)現(xiàn)通過不同的聯(lián)合機(jī)制使TCF4不表達(dá)，如上調(diào)β-catenin的拮抗劑APC、組蛋白去乙?；癎roucho/Tle 1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合TCF4等，在TCF4/β-catenin解離后發(fā)現(xiàn)也可以促進(jìn)OPCs的分化以及鞘磷脂基因的表達(dá)[21]。因此，Tcf4在OPCs的分化及鞘磷脂形成中究竟是起正向還是負(fù)向調(diào)節(jié)作用尚有待明確。

在少突膠質(zhì)細(xì)胞分化成熟的后期，ZFP191發(fā)揮重要的作用，其表達(dá)異?；蚬δ墚惓？蓪?dǎo)致嚴(yán)重的髓鞘化障礙。在ZFP191缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞中，細(xì)胞停留在相對(duì)較晚期的未成熟前體細(xì)胞階段，不能夠繼續(xù)發(fā)育為成熟的具有成髓鞘功能的少突膠質(zhì)細(xì)胞，這是與Olig1、Sox10 和MRF等其他的轉(zhuǎn)錄因子顯著的區(qū)別[22]。

2.2 轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控 新近研究發(fā)現(xiàn)，除轉(zhuǎn)錄因子外，少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系的分化成熟也受許多miRNA調(diào)控。miRNA是一種小的非編碼RNA，首次發(fā)現(xiàn)于秀麗隱桿線蟲，隨后發(fā)現(xiàn)miRNA是一種比較保守的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)機(jī)制，在包括哺乳動(dòng)物在內(nèi)的不同種系都發(fā)揮重要作用[23]。在轉(zhuǎn)錄過程中，DNA轉(zhuǎn)錄形成初級(jí)轉(zhuǎn)錄本Pri-miRNA，在細(xì)胞核內(nèi)經(jīng)Drosha酶處理后形成具有延伸發(fā)夾結(jié)構(gòu)的原始miRNA，或稱為Pre-miRNA。后者轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核外，經(jīng)Dicer酶處理后形成具19-25個(gè)核苷酸的雙鏈RNA，成為miRNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體(miRNA-induced silencing complex，RISC)的一部分，RISC通過與mRNA互補(bǔ)的單鏈結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)許多mRNA的表達(dá)[24]。RISC在細(xì)胞內(nèi)主要作用是抑制mRNA表達(dá)，所以miRNA具有與許多其他轉(zhuǎn)錄因子不同的作用，miRNA的多樣性能夠控制復(fù)雜的細(xì)胞活動(dòng)。

基因芯片分析少突膠質(zhì)細(xì)胞miRNA，發(fā)現(xiàn)miR-219和miR-338在少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化成熟過程中發(fā)揮重要作用。對(duì)培養(yǎng)的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞敲除Drosha酶，使其轉(zhuǎn)錄過程不能產(chǎn)生pre-miRNA，發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)細(xì)胞亦不能夠正常地分化成熟的有髓鞘化功能的少突膠質(zhì)細(xì)胞。而再轉(zhuǎn)染miR-219 或miR-338后，可以部分解除分化和成熟抑制作用(見圖2)[14]。在發(fā)育期動(dòng)物腦內(nèi)立體定位注射過量的miR-219和miR-338，發(fā)現(xiàn)有MBP的提前表達(dá)[25]。這說明miR-219和miR-338是成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞分化的重要因子。此外，miR-219 和miR-338還具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝基因的功能，這與少突膠質(zhì)細(xì)胞分化成熟后期鞘磷脂基因的表達(dá)密切相關(guān)。通過對(duì)這兩種miRNA目標(biāo)序列進(jìn)行生物信息學(xué)篩查研究發(fā)現(xiàn)，miR-219主要與許多目標(biāo)基因mRNA的3’UTR結(jié)合發(fā)揮作用，這些分子主要包括：Hes5、Sox6、Zfp238 和FoxJ3等[26]。

2.3 表觀遺傳學(xué)的調(diào)控 除了復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細(xì)胞系的分化成熟外，還存在表觀遺傳學(xué)機(jī)制，主要表現(xiàn)為組蛋白去磷酸化酶家族的多重調(diào)節(jié)作用。一般情況下，組蛋白的乙?；欣贒NA與組蛋白八聚體的解離，核小體結(jié)構(gòu)松弛，從而使各種轉(zhuǎn)錄因子和協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合，激活基因的轉(zhuǎn)錄。而HDAC可通過染色體的結(jié)構(gòu)修飾和調(diào)控相關(guān)基固的表達(dá)，對(duì)髓磷脂基因轉(zhuǎn)錄后表達(dá)有重要調(diào)節(jié)作用[27]。

圖2 不同miRNA對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)作用[14]

應(yīng)用HDAC拮抗劑曲古菌素A和丙戊酸鈉對(duì)組蛋白去磷酸化酶家族篩查，發(fā)現(xiàn)HDAC通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細(xì)胞系的分化成熟過程，HDAC也是OPCs分化必須因素。在體研究發(fā)現(xiàn)大鼠胼胝體髓鞘化需要HDAC的作用[28]。對(duì)出生后小鼠大腦的發(fā)育后期研究，觀察到組蛋白標(biāo)記物H3K9me3和異染色質(zhì)蛋白的表達(dá)量大量減少。因此推測(cè)HDAC主要通過抑制多種髓鞘化抑制因子的轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮作用。但是一旦抑制的時(shí)空性結(jié)束，髓鞘化過程啟動(dòng)后，HDAC的作用就不再是該過程的必要條件[29]。

HDAC可促進(jìn)OPCs向少突膠質(zhì)細(xì)胞系的順行分化。反之，抑制HDAC可使OPCs逆分化為神經(jīng)干細(xì)胞樣細(xì)胞，這種細(xì)胞再分化時(shí)可以形成神經(jīng)元。因此，HDAC可能是少突膠質(zhì)細(xì)胞跨系分化的因素之一。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞內(nèi)干細(xì)胞分子標(biāo)記物如Sox2等在逆分化時(shí)表達(dá)上調(diào)，這可能是抑制HDAC的作用后，染色體的松解使得Sox2啟動(dòng)子被激活而重新大量表達(dá)。與此同時(shí)還可觀察到許多其他干細(xì)胞基因的表達(dá)也上調(diào)，而成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞系的基因表達(dá)下調(diào)[30]。如果在神經(jīng)干細(xì)胞中過量表達(dá)HDAC1，HDAC2或HDAC3，在胚胎分化后期OPCs向少突膠質(zhì)細(xì)胞系的分化能力顯著加強(qiáng)[31]。少突膠質(zhì)細(xì)胞系的分化也受Wnt/ABC信號(hào)通路的抑制。通過雜交表達(dá)Cre重組酶條件控制Olig1的小鼠和帶有floxed Hdac1和 floxed Hdac2基因的小鼠，使少突膠質(zhì)細(xì)胞中Hdac1和Hdac2同時(shí)沉默后發(fā)現(xiàn)，在雙重突變小鼠中，OPCs的生成和分化都嚴(yán)重受損，而ABC的表達(dá)量卻大幅度上調(diào)，當(dāng)HDAC1和HDAC2都不表達(dá)時(shí)，可促進(jìn)OPCs分化[31]。HDAC1和 HDAC2還可以與SMRT相互作用而抑制Notch信號(hào)通路促進(jìn)OPCs分化。HDAC家族的其他成員如HDAC6和HDAC11等也可以通過類似的方式調(diào)節(jié)OPCs的成熟分化[32]。

3 MRF是調(diào)節(jié)髓鞘再生的關(guān)鍵因子

髓磷脂基因調(diào)節(jié)因子MRF是少突膠質(zhì)細(xì)胞特異性的DNA結(jié)合蛋白，其編碼基因位于1號(hào)染色體長(zhǎng)臂4帶3區(qū)上。運(yùn)用流式細(xì)胞技術(shù)結(jié)合基因分析的方法對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)特異性的基因進(jìn)行篩查研究，發(fā)現(xiàn)MRF是少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系所特有的基因[10-11]。進(jìn)而用MRF寡核苷酸探針對(duì)腦內(nèi)不同的細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記，神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞均未檢測(cè)到標(biāo)記探針的陽(yáng)性反應(yīng)，在OPCs探針標(biāo)記表達(dá)也非常少，而在分化后的少突膠質(zhì)細(xì)胞中隨著細(xì)胞的成熟度，MRF表達(dá)量逐漸增加[33]。

培養(yǎng)的少突膠質(zhì)細(xì)胞如果敲除MRF會(huì)阻止鞘磷脂相關(guān)基因的表達(dá)。反之，體內(nèi)或者體外使MRF基因強(qiáng)制表達(dá)后會(huì)誘導(dǎo)鞘磷脂基因的表達(dá)。在培養(yǎng)的OPCs中轉(zhuǎn)染針對(duì)MRF基因靶向性的siRNA后發(fā)現(xiàn)，OPCs可以表達(dá)PDGFRα和NG2等標(biāo)記物，也可以正常分化為Pre-OLs，但是卻不能繼續(xù)分化成熟且表達(dá)髓鞘標(biāo)志分子MBP，這說明MRF主要在發(fā)育后期Pre-OLs的分化和形成成髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)揮作用[34]。

在條件敲除MRF的小鼠，少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系細(xì)胞可以正常分化，但是卻不能夠表達(dá)鞘磷脂基因，以后因髓鞘化障礙細(xì)胞趨于凋亡。MRF只在分裂后的Pre-OLs中表達(dá)，是鞘磷脂基因表達(dá)所特需的，而不是少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系特化所需，這與其他因子如Nxk2.2、Olig1/2、Sox10和YY1等在OPCs和少突膠質(zhì)細(xì)胞均表達(dá)有所不同[17,35]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRF是與周圍神經(jīng)系統(tǒng)的Krox-20具有同樣重要性的調(diào)節(jié)鞘磷脂基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。Krox-20在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中參與調(diào)節(jié)未成熟的施萬(wàn)細(xì)胞向成熟施萬(wàn)細(xì)胞過渡，因此在周圍神經(jīng)髓鞘化的過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[36]。而Krox-20由YY1誘導(dǎo)產(chǎn)生，研究發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRF基因的內(nèi)含子也具有與YY1相同的位點(diǎn)，這說明YY1可能也參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)誘導(dǎo)MRF的表達(dá)[37]。

總之，作為髓磷脂的重要調(diào)節(jié)因子，MRF作用途徑和機(jī)制主要有：①直接作為少突膠質(zhì)細(xì)胞一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)鞘磷脂基因的表達(dá)；②與其他的調(diào)節(jié)因子一起協(xié)同誘導(dǎo)鞘磷脂基因的表達(dá)，或者發(fā)揮調(diào)控作用影響其他鞘磷脂基因轉(zhuǎn)錄子的表達(dá)；③直接結(jié)合在鞘磷脂基因的啟動(dòng)子上調(diào)節(jié)其表達(dá)，使少突膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞過渡到成髓鞘的成熟性狀態(tài)；④參與調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系細(xì)胞其他轉(zhuǎn)錄因子功能。

4 展望

PVL是各種原因?qū)е碌闹饕該p傷大腦白質(zhì)為主的新生兒疾病，Pre-OLs因在圍生期對(duì)缺血缺氧的高度敏感性和易損性，成為新生兒腦損傷的靶細(xì)胞。發(fā)育期OPCs分化為Pre-OLs并成為成熟的成髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞，對(duì)損傷后啟動(dòng)自身修復(fù)有重要的作用，其成熟、分化和再髓鞘化過程也受轉(zhuǎn)錄因子、幾種miRNA和HDAC的調(diào)節(jié)。其中MRF作為重要的轉(zhuǎn)錄因子，在Pre-OLs分化成為功能性的少突膠質(zhì)細(xì)胞這一階段發(fā)揮非常重要的作用，對(duì)其機(jī)制的深入研究，可望成為腦室周圍白質(zhì)軟化癥及腦癱預(yù)后的新靶點(diǎn)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Resch B, Resch E,Maurer U,et al.Periventricular leukomalacia and neurodevelopmental outcome[J].J Pediatr，2011,159(6):1049-1050.

[2] Imamura T, Ariga H, Kaneko M, et al. Neurodevelopmental outcomes of children with periventricular leukomalacia[J].Pediatr Neonatol，2013，54(6)：367-372.

[3] Lehman S S. Cortical visual impairment in children: identification, evaluation and diagnosis[J].Curr Opin Ophthalmol，2012,23(5):384-387.

[4] de Bru?ne F T,van den Berg-Huysmans A A, Leijser L M,et al.Clinical implications of MR imaging findings in the white matter in very preterm infants: a 2-year follow-up study[J]. Radiology, 2011, 261(3):899-906.

[5] Volpe J J, Kinney H C,Jensen F E,et al.The developing oligodendrocyte: key cellular target in brain injury in the premature infant[J].Int J Dev Neurosci，2011,29(4):423-440.

[6] Falahati S, Breu M, Waickman A T,et al. Ischemia-induced neuroinflammation is associated with disrupted development of oligodendrocyte progenitors in a model of periventricular leukomalacia[J].Dev Neurosci，2013,35(2-3):182-196.

[7] Fields R D.Glutamate receptors: the cause or cure in perinatal white matter injury[J].Neuron Glia Biol, 2010,6(4):209-211.

[8] Jantzie L L, Talos D M, Jackson M C,et al.Developmental Expression of N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) Receptor Subunits in Human White and Gray Matter: Potential Mechanism of Increased Vulnerability in the Immature Brain[J].Cereb Cortex，2013,bht246vl-bht246.

[10] Emery B, Agalliu D, Cahoy J D,et al. Myelin gene regulatory factor is a critical transcriptional regulator required for CNS myelination[J]. Cell, 2009, 138(1):172-185.

[11] Koenning M, Jackson S, Hay C M, et al. Myelin gene regulatory factor is required for maintenance of myelin and mature oligodendrocyte identity in the adult CNS[J].J Neurosci,2012,32(36):12528-12542.

[12] Kinney H C, Haynes R L, Xu G, et al. Neuron deficit in the white matter and subplate in periventricular leukomalacia[J].Ann Neurol,2012,71(3):397-406.

[13] Emery B. Regulation of oligodendrocyte differentiation and myelination[J].Science,2010,330:779-782.

[14] Emery B. Transcriptional and post-transcriptional control of CNS myelination[J].Curr Opin Neurobiol,2010,20(5):601-607.

[15] Panman L, Andersson E, Alekseenko Z,et al. Transcription factor-induced lineage selection of stem-cell-derived neural progenitor cells[J].Cell Stem Cell,2011,8(6):663-675.

[16] Liu Y, Jiang P, Deng W. OLIG gene targeting in human pluripotent stem cells for motor neuron and oligodendrocyte differentiation[J].Nat Protoc,2011, 6(5):640-655.

[17] Küspert M, Hammer A, B?sl M R, et al. Olig2 regulates Sox10 expression in oligodendrocyte precursors through an evolutionary conserved distal enhancer[J].Nucleic Acids Res,2011,39(4):1280-1293.

[18] Gotoh H, Ono K, Takebayashi H, et al. Genetically-defined lineage tracing of Nkx2.2-expressing cells in chick spinal cord[J].Dev Biol,2011,349(2):504-511.

[19] Haines J D, Fang J, Mushynski W E, et al. Mitogen-activated protein kinase activated protein kinase 2 (MK2) participates in p38 MAPK regulated control of oligodendrocyte differentiation[J].Glia,2010,58(11):1384-1393.

[20] Chew L J, Shen W, Ming X, et al. SRY-box containing gene 17 regulates the Wnt/β-catenin signaling pathway in oligodendrocyte progenitor cells[J].J Neurosci,2011,31(39):13921-13935.

[21] Tawk M, Makoukji J, Belle M, et al. Wnt/beta-catenin signaling is an essential and direct driver of myelin gene expression and myelinogenesis[J].J Neurosci,2011,31(10):3729-3742.

[22] Howng S Y,Avila R L,Emery B, et al. ZFP191 is required by oligodendrocytes for CNS myelination[J].Genes Dev,2010,24(3):301-311.

[23] Barca-Mayo O, Lu Q R. Fine-Tuning Oligodendrocyte Development by microRNAs[J].Front Neurosci,2012,6:13.

[24] Zhao X, Wu J, Zheng M,et al. Specification and maintenance of oligodendrocyte precursor cells from neural progenitor cells: Involvement of microRNA-7a[J].Mol Biol Cell,2012,23(15):2867-2878.

[25] de Faria O Jr, Cui Q L, Bin J M, et al.Regulation of miRNA 219 and miRNA clusters 338 and 17-92 in oligodendrocytes[J]. Front Genet,2012,3:46.

[26] Dugas J C,Cuellar T L, Scholze A, et al. Dicer1 and miR-219 are required for normal oligodendrocyte differentiation and myelination[J]. Neuron, 2010, 65(5):597-611.

[27] Koch M W, Metz L M, Kovalchuk O. Epigenetic changes in patients with multiple sclerosis[J].Nat Rev Neurol,2013, 9(1):35-43.

[28] Conway G D,O'Bara M A, Vedia B H,et al. Histone deacetylase activity is required for human oligodendrocyte progenitor differentiation[J].Glia,2012,60(12):1944-1953.

[29] Shen S, Sandoval J, Swiss V A, et al.Age-dependent epigenetic control of differentiation inhibitors is critical for remyelination efficiency[J].Nat Neurosci,2008,11(9):1024-1034.

[30] Revet I, Feeney L, Tang A A, et al.Dysmyelination not demyelination causes neurological symptoms in preweaned mice in a murine model of Cockayne syndrome[J].Proc Natl Acad Sci USA,2012,109(12):4627-4632.

[31] Ye F, Chen Y, Hoang T, et al. HDAC1 and HDAC2 regulate oligodendrocyte differentiation by disrupting the beta-catenin-TCF interaction[J].Nat Neurosci,2009,12(7):829-838.

[32] Swiss V A,Nguyen T, Dugas J,et al. Identification of a gene regulatory network necessary for the initiation of oligodendrocyte differentiation[J].PLoS One,2011,6(4):e18088.

[33] Plemel J R, Manesh S B,Sparling J S,et al. Myelin inhibits oligodendroglial maturation and regulates oligodendrocytic transcription factor expression[J].Glia,2013,61(9):1471-1487.

[34] Mela A, Goldman J E.CD82 blocks cMet activation and overcomes hepatocyte growth factor effects on oligodendrocyte precursor differentiation[J].J Neurosci,2013,33(18):7952-7960.

[35] 井秀杰,曹云濤. 少突膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)抑制因子[J].遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2012,35(4):347-349.

[36] Fr?b F, Bremer M, Finzsch M, et al. Establishment of myelinating schwann cells and barrier integrity between central and peripheral nervous systems depend on Sox10[J].Glia,2012,60(5):806-819.

[37] Hossain S, de la Cruz-Morcillo M A, Sanchez-Prieto R, et al. Mitogen-activated protein kinase p38 regulates Krox-20 to direct Schwann cell differentiation and peripheral myelination[J].Glia,2012,60(7): 1130-1144.