缺氧誘導(dǎo)因子-1在宮頸癌發(fā)病機制中的作用

關(guān)濤+田曉予+張睿

[摘要] 缺氧誘導(dǎo)基因所表達的中心調(diào)節(jié)為缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1），HIF-1與腫瘤有密切關(guān)系，主要因其表達受多種因素的調(diào)節(jié)，尤其是缺氧、腫瘤基因等，其可調(diào)控多種靶基因的轉(zhuǎn)錄，如腫瘤血管生成、糖類代謝等，促進腫瘤的浸潤、生長及轉(zhuǎn)移。近年來，在腫瘤學(xué)研究中，HIF-1成為研究的一個熱點。本文將婦科腫瘤——宮頸癌中HIF-1發(fā)病機制的作用及其與宮頸癌關(guān)系的研究現(xiàn)狀作一概述。

[關(guān)鍵詞] 缺氧誘導(dǎo)因子-1；宮頸癌；發(fā)病機制

[中圖分類號] R711.74[文獻標(biāo)識碼] A[文章編號] 1674-4721（2014）05（a）-0191-03

Role of hypoxia inducible factor-1 in the pathogenesis of cervical carcinoma

GUAN Tao1 TIAN Xiao-yu2▲ ZHANG Rui3

1.Department of Obstetrics and Gynecology,Luoyang Petrochemical Hospital,Luoyang 471012,China;2.The First Hospital Affiliated to Henan University of Science and Technology,Luoyang 471012,China;3.Department of Basic Medicine,Xinxiang Medical University 453000,China

[Abstract] Hypoxia inducible gene expression regulation for the center is hypoxia inducible factor-1 (HIF-1),HIF-1 and tumor have a close relationship,mainly because of its expression is regulated by many factors,especially the hypoxia,tumor gene,and HIF-1 can regulate transcription of multiple target genes,such as tumor angiogenesis,carbohydrate metabolism and so on to promote invasion,growth and metastasis of tumor.In recent years,in the research of tumor,HIF-1 become a hot spot of research.This study summarizes the role of HIF-1 pathogenesis and the relationship between HIF-1 and cervical cancer in cervical cancer.

[Key words] Hypoxia inducible factor-1;Cervical cancer;Pathogenesis

宮頸癌在婦科惡性腫瘤中較為常見。該病發(fā)病年齡逐漸趨于年輕化，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，嚴重威脅廣大婦女的生殖健康。在腫瘤微環(huán)境下，缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）是一種非常重要的調(diào)節(jié)因子，其作用主要在于促進腫瘤血管生成、腫瘤生長及侵襲性方面，近年來，有研究報道認為缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）與宮頸癌的關(guān)系密切?，F(xiàn)對HIF-1的生物學(xué)特性、其在腫瘤發(fā)生機制中的研究及其與宮頸癌的關(guān)系作簡要概述。

1 HIF-1的結(jié)構(gòu)特點

HIF-1是在缺氧條件下的一種轉(zhuǎn)錄因子，主要存在于哺乳動物和人體的細胞內(nèi)，HIF-1的蛋白水平及DNA結(jié)合活性在腫瘤的缺氧環(huán)境中均有增加，在調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)的基因表達中起至關(guān)重要的作用，與腫瘤的生物學(xué)行為有密切的關(guān)系。其是一種二聚體蛋白聚合物，主要由120 kD的α亞單位（HIF-1α）與91~94 kD的β亞單位（HIF-1β）所組成，HIF-1的活性主要由HIF-1α所決定[1]。體內(nèi)14號染色體包括了HIF-1α基因，其eDNA的總長度為3720 bp，編碼的氨基酸有826個，有兩個相對獨立的羧基端的反式激活域，抑制結(jié)構(gòu)域存在于兩者之間，常氧下HIF-1α轉(zhuǎn)錄激活會受到該結(jié)構(gòu)域抑制；HIF-1與HIF-1β在核內(nèi)的穩(wěn)定性維持、形成DNA結(jié)合及二聚體后構(gòu)象變化等有關(guān)。

2 HIF-1的活性調(diào)節(jié)及功能

細胞氧濃度會高度調(diào)控HIF-1活性水平和HIF-1α的蛋白表達。在常氧條件下，HIF-1α合成后會很快降解，HIF-1α蛋白幾乎檢測不到。在缺氧的條件下，會阻礙HIF-1α降解，在細胞質(zhì)進入細胞核后，HIF-1α與HIF-1β會發(fā)生二聚化，以此形成了一個穩(wěn)定的HIF-1。缺氧時HIF-1α的蛋白可在細胞核內(nèi)積聚，故HIF-1α蛋白的表達用免疫組織化學(xué)法能夠測出。當(dāng)前，有研究資料證實，蛋白磷酸化、蛋白表達、降解及穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)錄水平的上調(diào)以及在細胞內(nèi)的定位和配體的結(jié)合能力主要為HIF-1的活性調(diào)節(jié)機制。腫瘤細胞在缺氧時，CTAD誘導(dǎo)輔激活蛋白入核，結(jié)合了缺氧反應(yīng)基因上的HIF-1和HIF結(jié)合位點，從而形成了轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物，結(jié)合后啟動了目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄，而細胞在缺氧的情況下，會導(dǎo)致一系列適應(yīng)性反應(yīng)發(fā)生[2]。影響HIF-1α轉(zhuǎn)錄活性及表達除缺氧外，還有很多其他因素，如原癌基因的激活、抑癌基因的失活、某些金屬離子、生長因子與細胞因子等，在低氧條件下，DNA結(jié)合活性與HIF-1α蛋白的表達均會增加。

3 HIF-1α在腫瘤發(fā)生中的作用機制

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與腫瘤細胞的凋亡減少和過度增殖密切相關(guān)，腫瘤細胞無限增殖或增殖過快時，會導(dǎo)致局部缺氧，這是腫瘤的一個重要特征。缺氧不但能促進腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移，還可能加快腫瘤細胞的惡性轉(zhuǎn)化，甚至導(dǎo)致一系列基因和蛋白的表達[3]。HIF-1α作為介導(dǎo)細胞缺氧反應(yīng)的最重要的轉(zhuǎn)錄因子，可通過提高腫瘤細胞的糖酵解水平、促進腫瘤血管的形成、影響腫瘤細胞的凋亡、提高腫瘤的轉(zhuǎn)移能力和侵襲。通常早期的實體腫瘤，局部會因腫瘤細胞快速增生而出現(xiàn)缺氧，處于缺氧狀態(tài)時，腫瘤細胞依然可以進行增殖和浸潤，這足以說明腫瘤細胞在缺血、缺氧狀態(tài)適應(yīng)和進行自我調(diào)節(jié)。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，缺氧反應(yīng)基因的表達在腫瘤浸潤邊緣部分和組織壞死區(qū)域均有，而這些基因的表達主要依賴于HIF-1α，腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移能力和分化程度決定HIF-1α的表達水平。在不同的腫瘤細胞系中HIF-1α的表達在一定程度上存在差異。當(dāng)腫瘤逐漸形成微小實體瘤后，暫時還不會形成新生血管，而對于編碼糖酵解過程中各種酶基因的表達HIF-1α可以進行調(diào)控，增加糖的降解，腫瘤細胞在相對缺氧的狀態(tài)下能夠獲得的能量供應(yīng)較多，對細胞分裂或維持細胞生長都非常有利[4]。此外，轉(zhuǎn)化生長因子-1α（TGF-α）基因的轉(zhuǎn)錄還可以通過HIF-1α增加，有利于促進細胞的增殖。在腫瘤逐漸增大到一定程度時，僅依靠彌散來獲取營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣是不行的，若未長入新生血管，腫瘤細胞會一直處于休眠狀態(tài)[5]。此時，HIF-1α可以使血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）增加，改善缺氧狀態(tài)，形成新生血管，能促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[3]。隨著腫瘤的不斷生長，在血供不足的情況下會導(dǎo)致其缺氧而壞死，在基因水平上，誘導(dǎo)HIF-1α的過度表達會直接調(diào)控VEGF的表達，從而促使新生血管的生成，腫瘤細胞在這種情況下還能繼續(xù)生長和向遠處轉(zhuǎn)移[6]。

4 HIF-1α在宮頸癌中的發(fā)病機制及研究進展

4.1 HIF-1α與HPV

宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展是一個長期的過程，主要由多種因素所致，與細胞與基質(zhì)的信號傳導(dǎo)通路、細胞凋亡失調(diào)和增殖以及細胞與細胞間接觸的異常有密切的關(guān)系[7]。宮頸移行帶是導(dǎo)致宮頸癌前病變或癌變的主要原因，其主要發(fā)生于鱗柱上皮交界處的鱗狀化生過程中。人類宮頸癌發(fā)生的主要原因是高危型人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染。高危HPV的E6蛋白結(jié)合p53之后，p53會喪失正常的抑癌功能，而p53的缺失或失活會誘導(dǎo)HIF-1α的表達[8]。腫瘤血管的生成會因HIF-1α表達而增加，從而促進腫瘤生長。

4.2 HIF-1α與p53

野生型p53功能的喪失也是導(dǎo)致宮頸癌的重要因素。在缺氧情況下，野生型p53通過與去磷酸化的HIF-1α結(jié)合介導(dǎo)缺氧情況下p53依賴的凋亡；野生型p53功能喪失后成為突變型p53，成為原癌基因，可能直接促進細胞逃離正常的監(jiān)控機制，抑制腫瘤的凋亡，促進異常增殖，參與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展。有研究表明[9]，HIF-1α與p53蛋白在宮頸癌組織中的過表達，呈一致性，呈正相關(guān)，提示缺氧對宮頸癌細胞的調(diào)節(jié)可能由突變型p53 與HIF-1α共同參與，與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

4.3 HIF-1α與VEGF

VEGF作為一種關(guān)鍵的生長因子，能夠刺激腫瘤血管的生成，HIF-1α與腫瘤微血管密度（MVD）關(guān)系密切，并且在缺氧誘導(dǎo)的VEGF基因表達上起至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)[10]，VEGF表達在低氧時可顯著增加，而且一個286 bp的缺氧反應(yīng)元件（HRE）存在于VEGF基因轉(zhuǎn)錄起始點上游區(qū)域。有相關(guān)學(xué)者推測，所積累起來的HIF-1在缺氧條件下經(jīng)HRE誘導(dǎo)了VEGF的最高表達。同時相關(guān)研究證實，HIF-1在缺氧條件下調(diào)節(jié)VEGF表達的信號傳導(dǎo)途徑中起重要作用，其主要包括兩大功能：一是增加了VEGF mRNA的穩(wěn)定性；二是增強了VEGF的轉(zhuǎn)錄活性[11-14]。目前，有資料表明，在多數(shù)惡性腫瘤組織內(nèi)，HIF都有一定程度的表達，HIF-1α在宮頸癌中普遍表達，并且參與宮頸癌的血管生成[15-18]。

5 HIF-1α與宮頸癌的關(guān)系

研究HIF-1α在宮頸癌中表達及其與腫瘤分級、分期的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，在宮頸癌組織中，HIF-1α的表達呈過表達；一般腫瘤內(nèi)部氧水平降低與HIF-1α的表達密切相關(guān)，主要位于腫瘤侵襲邊緣和壞死區(qū)；宮頸癌組織中HIF-1α的表達和病理分級程度、MVD相關(guān)，隨著宮頸癌的惡性程度增高，HIF-1α的表達會隨之增加，說明HIF-1α參與了宮頸癌血管生成的過程，以此能作為判斷早期宮頸癌和預(yù)后的主要指標(biāo)[19]。宮頸癌的放療效果與HIF-1α密切相關(guān)，宮頸癌的放療效果不會因其過度表達而受影響，宮頸癌進行放療效果預(yù)測的指標(biāo)可以是HIF-1α在放療前的水平[20-22]。同時，宮頸癌的復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)后生存率與HIF-1α的表達水平也有密切的關(guān)系，認為HIF-1α的表達水平通過檢測后，可以早期預(yù)測患者的復(fù)發(fā)情況[23-25]。

本文通過對HIF-1α在婦科腫瘤——宮頸癌中表達及其意義的研究結(jié)果進行了總結(jié)，探討HIF-1α在宮頸癌中的作用機制，進一步了解宮頸癌中HIF-1α的發(fā)生、浸潤、發(fā)展及轉(zhuǎn)移機制，有利于闡明缺氧條件下腫瘤細胞對缺氧的適應(yīng)過程，從而為宮頸癌的診治、判斷預(yù)后提供理論基礎(chǔ)及實驗依據(jù)，具有十分重要的意義。

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（收稿日期：2014-03-27本文編輯：許俊琴）

[基金項目] 河南高等教育教學(xué)改革研究省級立項項目（2009SJG LX211）

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