阿托伐他汀20 mg輔治對2型糖尿病合并頸動脈 粥樣硬化患者療效及安全性的系統(tǒng)評價

方朝暉，趙進東，牛云飛，倪英群，陸瑞敏，忻凌，范青云，羅云，楊慧

阿托伐他汀20 mg輔治對2型糖尿病合并頸動脈 粥樣硬化患者療效及安全性的系統(tǒng)評價

方朝暉，趙進東，牛云飛，倪英群，陸瑞敏，忻凌，范青云，羅云，楊慧

目的系統(tǒng)評價阿托伐他汀20 mg輔治2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化患者的有效性和安全性。方法計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方期刊數(shù)據(jù)庫等及手工檢索相關文獻，查找有關阿托伐他汀20 mg治療2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化患者的隨機對照試驗，按照Cochrane系統(tǒng)評價的方法，客觀評價納入文獻的質量，提取有效數(shù)據(jù)，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結果共納入6個隨機對照試驗，包括545例患者。結果顯示，與糖尿病常規(guī)治療或糖尿病常規(guī)治療聯(lián)合阿托伐他汀10 mg比較，糖尿病常規(guī)治療聯(lián)合阿托伐他汀20 mg能降低頸動脈內中膜厚度(IMT)(SMD =0.96，95%CI 0.50～1.43，P<0.01),不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.47，95%CI 0.18～1.22，P>0.05)。結論阿托伐他汀20 mg輔治2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化患者是有效和安全的。

阿托伐他汀;糖尿病,2型;頸動脈粥樣硬化;頸動脈內中膜厚度;系統(tǒng)評價

英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)結果表明，嚴格的血糖控制可以明顯減少糖尿病合并微血管病變的發(fā)生,但對大血管病變的影響甚微[1]。糖尿病大血管病變是患者致殘、致死的主要影響因素。頸動脈作為評價全身動脈粥樣硬化的一個理想“窗口”，可間接預測冠狀動脈、腦動脈和周圍血管疾病的存在和嚴重性[2]。頸動脈內膜中層厚度(IMT)已成為判定早期大血管病變的標志[3]。積極防治IMT具有重要的臨床意義，預期提高患者生存質量，減少心腦血管事件的發(fā)生率。國外研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀鈣能全面調節(jié)血脂，改善血管內皮功能，抗氧化，減輕血管炎性反應、抑制血小板聚集、抗血栓形成等作用[4，5]，從而保護血管。鑒于此，本研究旨在采用Meta分析的方法，對目前國內有關糖尿病常規(guī)治療聯(lián)合阿托伐他汀20 mg治療2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化患者的研究結果進行有效性和安全性系統(tǒng)評價，以期為其臨床應用提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準 阿托伐他汀20 mg治療2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化患者(IMT>1.0 mm)的隨機對照試驗(RCT)。

1.2 干預措施與結局指標 對照組為糖尿病常規(guī)治療或合并安慰劑或阿托伐他汀10 mg。試驗組在常規(guī)治療基礎上加用阿托伐他汀20 mg，每晚1次。結局指標為治療后頸動脈IMT變化和治療期間的不良反應。

1.3 排除標準 數(shù)據(jù)有誤、數(shù)據(jù)不完整或重復發(fā)表的文獻；非RCT 等統(tǒng)計方法不恰當?shù)奈墨I；通過電子檢索與手工檢索均無法獲得全文的文獻；對照組為常規(guī)治療聯(lián)合非阿托伐他汀藥物干預的文獻；試驗組為阿托伐他汀聯(lián)合其他藥物干預。

1.4 檢索策略 計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方期刊數(shù)據(jù)庫；手工檢索相關資料并在參考資料中追蹤查閱相關文獻。檢索時間范圍：自建庫至2013年12月31日。通過計算機檢索—人工粗篩—閱讀全文的方式獲取文獻。中文檢索詞包括“糖尿病”“2型糖尿病”“頸動脈內中膜厚度”“IMT”“隨機”“阿托伐他汀”。

1.5 文獻篩選 2位研究者獨立閱讀題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能納入標準的試驗審閱全文，確定最終是否納入，如遇分歧則通過與第三方討論決定，達成一致。

1.6 質量評價 對納入研究的文獻質量采用Jadad質量記分法進行評分[9]。具體如下：隨機(敘述了隨機為1分，描述了具體隨機方法加1分)；雙盲(敘述了雙盲為1分，描述了具體雙盲方法加1分)；失訪病例(描述了失訪及失訪原因為1分)?？偡譃?分，分數(shù)≥3分為高質量研究。

1.7 資料提取 制定文獻信息提取表及方法學質量評估表[6]，由 1 位研究者提取和錄入資料，另1位研究者核對。意見不一致時與第三方討論決定，達成一致。資料提取內容包括研究類型、患者特征、治療方法、測量結果、方法學質量評估工具中的條目等。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan 5.2軟件進行統(tǒng)計分析。異質性分析采用χ2檢驗，檢驗水準為α=0.1，P>0.1時認為各研究間具有同質性，采用固定效應模型分析[7]；P≤0.1且I2>50%時，認為各研究間具有高度異質性；P≤0.1且I2≤50%時，認為各研究間具有中、低度異質性，采用隨機效應模型分析[8]。療效指標采用區(qū)間估計，連續(xù)變量數(shù)據(jù)則整理表達為均數(shù)差(MD)及其95%可信區(qū)間(95% CI)。采用倒漏斗圖分析納入研究的資料分布狀態(tài)，判斷是否存在發(fā)表性偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索 共檢索22篇文獻，均為已發(fā)表的中文文獻，通過閱讀題目和摘要初篩出9篇文獻，通過閱讀全文，最終納入6篇[9～14]。

2.2 研究特征 本研究納入患者545例，均為在中國進行的RCT，基線資料可比。試驗組均為糖尿病常規(guī)治療+阿托伐他汀20 mg治療，對照組中2篇采用糖尿病常規(guī)治療對照，1篇采用糖尿病常規(guī)治療+安慰劑作對照。3篇為糖尿病常規(guī)治療+阿托伐他汀10 mg治療。見表1。

2.3 方法學質量評價 所有納入研究的樣本含量為每組31～66例患者，中位數(shù)45例，但對樣本含量的估算均未描述。6項研究均提到隨機。2項研究對結局評價者施雙盲，但未予以詳細說明。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊關于RCT的質量評價標準，1篇文獻為4分，1篇文獻為2分，4篇為1分。見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.4 IMT變化值分析 納入的6項研究存在明顯異質性(P<0.01，I2=85%)，采用隨機效應模型進行 Meta 分析，結果顯示: 糖尿病常規(guī)治療加阿托伐他汀20 mg可進一步降低IMT(SMD=0.96，95%CI 0.50～1.43，P<0.01)。見圖1。

圖1 2組患者IMT變化值分析

2.5 倒漏斗圖分析 對納入研究的IMT變化值進行倒漏斗圖分析，漏斗圖對稱，提示不存在發(fā)表性偏倚。見圖2。

圖2 2組患者IMT變化值倒漏斗圖分析

2.6 不良反應 4項研究提到不良反應[10,12-14]，并詳細描述，研究間無異質性(χ2=3.35，P=0.34，I2=11%)，采用固定效應模型分析。結果提示試驗組不良反應發(fā)生率與對照組比較無差異(OR=0.47，95%CI 0.18～1.22，P>0.05)。見圖3。

圖3 2組患者不良反應發(fā)生率分析

3 討 論

本研究通過Meta分析的方法，比較了糖尿病常規(guī)治療聯(lián)合阿托伐他汀20 mg與糖尿病常規(guī)治療或加阿托伐他汀10 mg治療2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化患者的有效性和安全性。在2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化患者IMT變化值方面，與不使用阿托伐他汀或10 mg阿托伐他汀相比，可進一步降低IMT，降低IMT更優(yōu)越，因此，建議推薦臨床應用20 mg。安全性方面，本研究顯示2組治療2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化患者總不良反應發(fā)生率無明顯差異。

本研究的局限性：(1)雖然采用了廣泛的檢索策略，但目前臨床上有關阿托伐他汀20 mg治療2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化患者的有效性和安全性的報道較少，僅納入6篇文獻；(2)本研究納入的研究均為國內文獻，提示了存在一定選擇性偏倚的可能，同時，國內臨床證據(jù)等級偏低，缺乏高質量、標準化的隨機對照試驗，且多數(shù)研究未描述具體的隨機分配方案、盲法、分配隱藏方案以及未報道失訪及退出，從而納入研究的IMT的變化值有明顯異質性。

綜上所述，阿托伐他汀20 mg是降低頸動脈IMT的一種有前景的治療方法。但本研究結論尚需通過更多的具有好的頂層設計及研究質量高、多中心、大樣本的臨床隨機對照試驗來發(fā)揮Meta分析的優(yōu)勢并做出客觀、可信的評價，從而為2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化患者的臨床治療提供依據(jù)。

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Treatingtype2diabetesmellituswithcarotidarteryatherosclerosisbyatorvastatin(20mg)therapy:aMeta-analysisofefficacyandsafety

FANGZhaohui*,ZHAOJindong,NIUYunfei,NIYingqun,LURuimin,XINLing,FANQingyun,LUOYun,YANGHui.

*DepartmentofEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiTraditionalChineseMedicineUniversity,Hefei230031,China

ObjectiveTo systematic review the effectiveness and safety of 20 mg atorvastatin treatment in type 2 diabetes with carotid atherosclerosis.MethodsComputer retrieval China biomedical literature database, China periodical full text database, Wanfang periodical database and manual search of relevant literature to find the randomized controlled trial of using 20 mg atorvastatin in treatment of type 2 diabetic patients with carotid artery atherosclerosis, according to the Cochrane system evaluation method, the objective evaluation of the quality of literature in the extraction of effective data, Meta-analysis were analyzed by RevMan 5.2 software.Results6 randomized controlled trials, including 545 patients were enrolled. The results showed that, with the conventional treatment of diabetes or combined with atorvastatin 10 mg, the conventional treatment of diabetes combined with atorvastatin 20 mg can reduce the carotid artery intima-media thickness (IMT) (SMD=0.96, 95% CI 0.50-1.43,P<0.01), adverse event rates were not statistically significant (OR=0.47, 95% CI 0.18-1.22,P>0.05).ConclusionIt demonstrated that atorvastatin(20 mg) in treatment of type 2 diabetes with carotid atherosclerosis is effective and safety.

Atorvastatin;Diabetes,type 2;Carotid atherosclerosis;Carotid artery intima-media thickness;System review

國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥重點學科(No.20091221)；國家科技部重大專項課題(No.2010ZX09102)；國家科技部國家 科技支撐計劃項目(No.2012BA126B00)；國家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務建設科研專項(No.JDZX201201)；國家中醫(yī)藥管理局國家 基本公共衛(wèi)生服務項目(No.20131012)；安徽中醫(yī)學院科技創(chuàng)新團隊建設項目(No.200910)

230031 合肥，安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院內分泌科/安徽省中醫(yī)藥科學院中醫(yī)藥糖尿病防治研究所(方朝暉、 趙進東、牛云飛、倪英群、陸瑞敏、忻凌)；安徽中醫(yī)藥大學研究生部(范青云、羅云、楊慧)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.07.022

2014-03-16)