經(jīng)皮穿肝膽道引流（PTBD）結(jié)合經(jīng)動脈灌注化療（TAI）治療胰頭癌伴梗阻性黃疸

李長煜王小林龔高全程潔敏李國平劉凌曉施惠斌陳 頤△

（1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入治療科 上海 200032；2上海市影像醫(yī)學(xué)研究所 上海 200032）

經(jīng)皮穿肝膽道引流（PTBD）結(jié)合經(jīng)動脈灌注化療（TAI）治療胰頭癌伴梗阻性黃疸

李長煜1，2王小林1，2龔高全1，2程潔敏1，2李國平1，2劉凌曉1，2施惠斌1，2陳 頤1，2△

（1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入治療科 上海 200032；2上海市影像醫(yī)學(xué)研究所 上海 200032）

目的評價經(jīng)皮穿肝膽道引流（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）結(jié)合經(jīng)動脈灌注化療（transarterial infusion，TAI）治療中晚期胰頭癌伴梗阻性黃疸的臨床價值。方法回顧性收集伴有梗阻性黃疸的胰頭癌患者28例，所有患者均先行PTBD解除膽道梗阻癥狀，待有效引流后行經(jīng)動脈灌注化療。分析患者的臨床受益反應(yīng)（clinical benefit response，CBR）、支架通暢時間、生存期和并發(fā)癥。結(jié)果28例患者共行PTBD 28次，膽紅素由術(shù)前（168.9±64.1）μmol/L降到術(shù)后最低（37.2±6.2）μmol/L，其中15例放置膽道支架，支架平均通暢時間為10.6個月，共接受經(jīng)動脈灌注化療81次，所有病例均未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ不良反應(yīng)，總臨床受益反應(yīng)為64.3%，平均生存期7.07個月。結(jié)論PTBD結(jié)合經(jīng)動脈灌注化療是治療中晚期胰頭癌伴梗阻性黃疸患者安全可行的辦法。

胰腺癌； 梗阻性黃疸； 經(jīng)皮穿肝膽道引流（PTBD）； 經(jīng)動脈灌注化療（TAI）

梗阻性黃疸是胰腺癌的常見并發(fā)癥，胰頭癌患者中梗阻性黃疸的發(fā)生率高達50%[1-2]。經(jīng)皮穿肝膽道引流術(shù)（percutaneous trashepatic biliary drainage，PTBD）是惡性梗阻性患者常用的減輕黃疸的方法[3-4]。對不能手術(shù)切除的胰腺癌經(jīng)動脈灌注化療（transarterial infusion，TAI），由于腫瘤局部藥物濃度較靜脈用藥高，所以可達到更好的治療效果，在改善疾病相關(guān)癥狀、延長生存期、減少肝轉(zhuǎn)移及發(fā)生肝轉(zhuǎn)移后的治療上均取得了令人矚目的成績[5-6]。然而PTBD有效減輕黃疸后結(jié)合TAI作為延長中晚期胰頭癌患者生存期的一種辦法，國內(nèi)外報道較少。本文回顧性分析2006年8月至2012年5月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入治療科接受治療的伴梗阻性黃疸的28例胰頭癌患者，觀察PTBD結(jié)合TAI治療胰頭癌伴梗阻性黃疸的安全性和療效。

資料和方法

研究對象入組分析條件：（1）CT/MRI、血液生化檢查或病理學(xué)證實為胰腺癌，病灶主體位于胰頭部位，引起梗阻性黃疸無法手術(shù)或放化療；先前未經(jīng)過手術(shù)、放射治療或化療等治療；（2）患者先接受PTBD和/或膽道支架置放術(shù)；（3）膽道有效引流后，即血清總膽紅素下降至50μmol/L以下，接受TAI術(shù)?；仡櫡治鰪?006年8月至2012年5月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院收治的不能手術(shù)切除的胰頭癌伴梗阻性黃疸患者28例基本資料見表1。TNM分期，Ⅲ期20例，Ⅳ期8例，Ⅳ期患者均為肝轉(zhuǎn)移。行膽道引流術(shù)前血清總膽紅素（168.9±64.1）μmol/L，VAS法疼痛評分4.6±1.6。

治療方法

PTBD 局麻下用21G穿刺針經(jīng)皮穿刺右側(cè)（DSA導(dǎo)引下）或左側(cè)（超聲導(dǎo)引下）肝內(nèi)膽管，造影證實針尖在膽管內(nèi)后，送入0.018英寸導(dǎo)絲，交換6Fr擴張器，送入0.035英寸導(dǎo)絲，撤除擴張器，送入6Fr或7Fr外引流管于梗阻段上方，行外引流（圖1 A、B，圖2B）。

膽道支架置放 在PTBD引流后2～4周，如PTBD術(shù)后患者未出現(xiàn)膽道出血、感染等并發(fā)癥，預(yù)期生存期大于3個月并根據(jù)患者本人和家屬意愿，決定是否放置膽道支架。沿引流管送入0.035英寸導(dǎo)絲，交換7Fr血管鞘，沿導(dǎo)絲送入4Fr導(dǎo)管，在導(dǎo)絲配合下通過梗阻段。分別在梗阻段的近端和遠端推注造影劑，明確梗阻段長度。沿導(dǎo)絲送入支架釋放系統(tǒng)，于狹窄段放置8 mm或10 mm SMART支架（美國Cordis.Johnson&Johnson公司）或Luminexx支架（BARD公司）1枚（圖1 C）。

TAI 采用Seldinger穿刺技術(shù)，穿刺右側(cè)股動脈，置入4Fr或5Fr血管鞘。使用4Fr或5Fr RH或Cobra導(dǎo)管分別選擇插管進入腹腔動脈和腸系膜上動脈造影，觀察腫瘤血供情況（圖2C、D）。將導(dǎo)管置于胃十二指腸動脈，伴肝轉(zhuǎn)移患者將導(dǎo)管置于肝總動脈進行化療灌注（圖1 D）。化療方案：吉西他濱1 000 mg/m2溶于200 mL生理鹽水，緩慢推注30 min。每次TAI后3天復(fù)查肝功能、血常規(guī)等。

圖1 PTBD和TAI治療Fig 1 PTBD and TAI treatment

觀察指標 觀察患者PTBD引流效果、支架置放成功率、并發(fā)癥、支架通暢時間、TAI不良反應(yīng)、臨床受益及患者生存期。

圖2 PTBD和經(jīng)肝總動脈TAI治療Fig 2 PTBD followed hy TAI via common hepatic artery

膽道有效引流 膽道有效引流為血清總膽紅素下降至50μmol/L以下。生存期：明確診斷時間至患者死亡的時間。支架通暢時間：放置膽道支架至黃疸復(fù)發(fā)的時間，死亡時仍無黃疸復(fù)發(fā)的病例歸為終檢數(shù)據(jù)。判斷黃疸復(fù)發(fā)的標準：黃疸完全消退后再次出現(xiàn)梗阻性黃疸臨床癥狀或消退過程中又出現(xiàn)癥狀逐漸加重，同時符合以下標準之一：（1）影像學(xué)檢查（包括PTBD、CT或超聲）顯示肝內(nèi)膽管再次擴張，（2）血清結(jié)合膽紅素/血清總膽紅素≥35%。

化療不良反應(yīng)以NCI常見毒性分級標準CTC 3.0版判定。臨床受益反應(yīng)對疼痛（VAS法）、體力狀況（KPS評分）及體重改變的綜合評估標準如下[7]：（1）體力狀況改善≥20分，鎮(zhèn)痛藥用量減少≥50%，體重增加≥7%，以上一項指標好轉(zhuǎn)，一項穩(wěn)定，或兩項指標都好轉(zhuǎn)為有反應(yīng)（持續(xù)4周以上）；兩項指標都無變化為穩(wěn)定；任何一項指標惡化為無反應(yīng)。（2）鎮(zhèn)痛藥用量和體力狀況均穩(wěn)定，非體液儲留的體重增加≥7%（持續(xù)4周以上）為有反應(yīng)，體重穩(wěn)定或下降為無反應(yīng)。

統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料用±s表示，以Kaplan-Meier法計算患者生存期和支架平均通暢時間。

結(jié) 果

療效和不良反應(yīng)全部病例均接受PTBD術(shù)且采用外引流，所有PTBD術(shù)均獲成功。共行PTBD術(shù)28次，膽紅素由術(shù)前最高（168.9±64.1）μmol/L降到術(shù)后最低（37.2±6.2）μmol/L，達到膽道有效引流時間為（10.0±3.1）天。其中15例放置膽道支架，共計放置支架15枚，11例成功拔除外引流管，其中1例黃疸復(fù)發(fā)，支架平均通暢時間為（10.6±0.4）個月（95%可信區(qū)間9.7～11.4個月）。28例患者共接受TAI 81次，平均2.9次/人（表1）。

表1 28例患者的治療情況及療效Tah 1 Treatment of 28 patients and curative effect （n）

PTBD后，未見膽道感染、膽道出血、腹膜炎及胰腺炎等并發(fā)癥，15例膽道支架病例未出現(xiàn)感染、支架移位等并發(fā)癥。TAI后，所有病例均未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ不良反應(yīng)。14例次出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級白細胞計數(shù)降低，6例次出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級血小板計數(shù)降低，35例次出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級嘔吐，18例出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級血清總膽紅素升高，22例出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高。

臨床受益反應(yīng)所有患者均能評價臨床受益反應(yīng)，其中11例患者治療后鎮(zhèn)痛藥物用量減少50%以上，疼痛強度VAS評分下降了50%以上；9例患者體力狀況明顯好轉(zhuǎn)：5例患者體質(zhì)量增加≥7%，并持續(xù)4周以上。共18例患者達到了臨床受益的標準，總CBR為64.3%。

生存情況截止2013年3月10日，28例患者全部死亡，生存期3～11個月，平均7.07個月（圖3），中位生存期7個月。

圖3 28例患者的生存曲線Fig 3 Survival curve of 28 patients

討 論

胰腺癌伴有梗阻性黃疸患者生存期短，生活質(zhì)量極差。對于不可切除性胰頭癌，解除膽道梗阻對保護患者肝功能、提高生活質(zhì)量至關(guān)重要。只有在能有效引流下才有機會進行針對病因的治療。隨著內(nèi)鏡和介入技術(shù)的進步，非手術(shù)治療方法被越來越多地用于解除膽道梗阻。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）2012年胰腺癌指南進一步肯定了姑息性治療在晚期胰腺癌中的價值，對于無法行根治性切除的胰腺癌，若出現(xiàn)黃疸，該指南推薦內(nèi)鏡下放置膽道支架或經(jīng)PTBD途徑進行引流或行膽道旁路手術(shù)[8]。PTBD術(shù)成功率較高，胰頭癌所致膽道梗阻多為低位梗阻，經(jīng)皮穿肝膽道引流一般經(jīng)一側(cè)肝內(nèi)膽管入路即可獲得較為充分的減黃效果，有外引流與內(nèi)外引流兩種方法，有效引流后也可以通過放置膽道支架令膽汁沿生理途徑引流[9]。本研究中28例患者采用PTBD術(shù)，均在術(shù)后10天左右達到有效引流，部分患者降到正常水平。PTCD操作引起的并發(fā)癥主要為出血、膽管炎、膽瘺及水電解質(zhì)紊亂等。日本學(xué)者Nakai等[10]報道147例無法手術(shù)切除的胰腺癌病例，其中36例經(jīng)膽道支架置入和吉西他濱全身化療，膽道金屬支架置入后行化療并未增加膽道感染風(fēng)險。本組病例在PTBD術(shù)后行經(jīng)動脈灌注化療，無明顯膽道感染并發(fā)癥。金屬內(nèi)支架在膽道系統(tǒng)的運用克服了內(nèi)涵管操作損傷大、易移位、易堵塞的缺點。金屬內(nèi)支架治療惡性梗阻性黃疸支架通暢時間約為9個月，而塑料支架通暢時間約為3～4個月[11-12]，支架堵塞的原因多為腫瘤生長超過支架兩端或腫瘤通過網(wǎng)眼長入支架[13]。支架置入后有條件的患者接受局部灌注化療，理論上可以延長支架通暢時間，從而提高患者生存質(zhì)量及生存期。本組病例支架平均通暢時間為10.6個月，與國外研究基本相當(dāng)。Nakata等[14]回顧分析了169例胰頭癌患者，伴有梗阻性黃疸（總膽紅素≥3 mg/d L）患者明顯預(yù)后不佳，其中位生存期為7.5個月，而無黃疸組為13.5個月，無法手術(shù)切除的伴有梗阻性黃疸的胰頭癌患者的生存期更短，平均為5.2個月。本組病例平均生存期為7.07個月，而無明顯介入治療相關(guān)并發(fā)癥。

胰腺癌屬典型的少血供腫瘤，常規(guī)全身化療到達腫瘤組織的藥量很低。多藥耐藥基因在胰腺癌細胞的高表達，使胰腺癌對化療的敏感性較低。目前，以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療被認為是晚期胰腺癌的一線標準治療方案，但單藥吉西他濱全身靜脈化療反應(yīng)率僅為5%～10%。因此，提高腫瘤局部藥物濃度是增加腫瘤細胞毒性作用和提高療效的方法之一。傅德良等[15]通過動物實驗證實，經(jīng)動脈灌注吉西他濱與靜脈用藥相比可以明顯提高胰腺組織內(nèi)藥物濃度；組織病理學(xué)上動脈灌注組與對照組比較，胰腺周圍炎性反應(yīng)明顯，腎、肺、心無病理改變，而對照組腎、肺、心則有明顯病理損傷性改變。介入化療時腫瘤局部甚至區(qū)域淋巴結(jié)的高藥物濃度，減少了腫瘤的局部復(fù)發(fā)機率。此外，灌注的化療藥物還可通過門脈回流入肝，殺滅門脈系統(tǒng)和肝內(nèi)的轉(zhuǎn)移游離腫瘤細胞，減少術(shù)后肝轉(zhuǎn)移[16]。Shamseddine等[17]對吉西他濱經(jīng)動脈和靜脈給藥治療胰腺癌的藥代動力學(xué)進行了研究，經(jīng)動脈灌注化療時，吉西他濱的血漿濃度峰值和曲線下面積均低于全身化療。另外，靜脈化療時氟尿嘧啶脫氧核苷（吉西他濱的無活性代謝產(chǎn)物）的轉(zhuǎn)化率高于經(jīng)動脈給藥，這一研究結(jié)果表明吉西他濱經(jīng)動脈給藥可以提高對腫瘤細胞的殺傷作用，并減少全身不良反應(yīng)。臨床試驗也表明吉西他濱結(jié)合其他細胞毒性化療藥物或靶向藥物與吉西他濱單藥相比并未取得臨床受益[18-20]。本組病例KPS評分均≥60分，因此采用吉西他濱單藥方案，在保證療效的同時，盡量減少不良反應(yīng)。

胃十二指腸動脈發(fā)出的胰十二指腸前、后上動脈和腸系膜上動脈發(fā)出的胰十二指腸前、后下動脈是胰頭癌的主要供血動脈。進行TAI時通常只需在胃十二指腸動脈和腸系膜上動脈各予1/2的劑量灌注化療藥物。對于伴肝轉(zhuǎn)移的患者，可以在肝總動脈（發(fā)出胃十二指腸動脈和肝固有動脈）和腸系膜上動脈各予1/2的劑量灌注化療藥物。胰十二指腸前、后上動脈是胃十二指腸動脈的兩支主要分支的之一，因此在胃十二指腸動脈給藥，較多劑量的藥物可以進入胰頭病灶。而胰十二指腸前、后下動脈僅是腸系膜上動脈十余支分中的一支。在腸系膜上動脈給藥時，僅少量化療藥物可以通過胰十二指腸前、后下動脈到達胰頭病灶。雖然本組患者經(jīng)膽道引流后膽紅素明顯下降，但由胰腺癌和梗阻性黃疸引起的的消化系統(tǒng)功能損害，如胃腸道動力、消化功能減退依然存在。因此，將化療藥物全量在胃十二指腸動脈或肝總動脈（伴肝轉(zhuǎn)移患者）灌注，減少化療藥物進入腸道，減輕消化道的不良反應(yīng)，增加患者的耐受性。

綜上所述，我們認為對于無法手術(shù)切除的伴有梗阻性黃疸的胰頭癌患者，先行PTBD術(shù)，待有效減黃后再行TAI，臨床耐受性良好，有一定療效。本研究的缺陷是只分析了黃疸患者經(jīng)有效引流之后行TAI的方案，未能擴大研究范圍與PTBD后行靜脈化療或其他治療相比較，這類患者目前樣本量還較小，值得進一步積累總結(jié)。

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Percutaneous transhepatic hiliary drainage（PTBD）comhined with transarterial infusion（TAI）in treatment of pancreatic head cancer with ohstructive Jaundice

LI Chang-yu1，2，WANG Xiao-lin1，2，GONG Gao-quan1，2，CHENG Jie-min1，2，LI Guo-ping1，2，LIU Ling-xiao1，2，SHI Hui-bin1，2，CHEN Yi1，2△
（1Department of Interventional Radiology，Zhongshan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai200032，China；2Shanghai Institute of Medical Imaging，Shanghai200032，China）

pancreatic cancer； obstructive jaundice； percutaneous transhepatic biliary drainage（PTBD）； transarterial infusion（TAI）

stent implantation whose mean stent patency time was 10.6 months.Totally 81 times of trans-arterial infusions were done withoutⅢ-Ⅳ adverse reactions，the proportion of clinical benefit response was 64.3%and mean overall survival was 7.07 months.ConclusionsPTBD combined with TAIis a safe and feasible therapy for locally advanced or metastaticpancreatic head cancer with obstructive jaundice.

2013-05-15；編輯：沈玲）

上海市級醫(yī)院新興前沿技術(shù)項目（SHDC12010120）

△Corresponding author E-mail：chen.yi@zs-hospital.sh.cn

R 735.9

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2014.01.014

*This work was supported hy the Program of Advanced Technology of Hospitals in Shanghai Grant（SHDC12010120）.

【Ahstract】 OhJectiveTo evaluate the clinical value of percutaneous transhepatic biliary drainage（PTBD）combined with trans-arterial infusion（TAI）as the treatment for advanced or metastatic pancreatic head cancer with obstructive jaundice.MethodsTwenty-eight patients who had been diagnosed with pancreatic head cancer with obstructive jaundice were analyzed retrospectively.All the patients underwent transarterial infusion of gemcitabine after effective drainage by PTBD.Clinical outcomes including clinical benefit response（CBR），stent patency time，overall survival（OS），and complications were evaluated.ResultsIn 28 patients，total serum bilirubin was decreased from （168.9±64.1）μmol/L to（37.2±6.2）μmol/L after PTBD.Among them 15