乙基纖維素骨架緩釋片處方工藝對水溶性藥物釋放的影響因素研究

王秀麗，黨曉芳，廖 艷，趙保勝 (北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100102)

骨架型緩釋片是目前臨床上使用較多的口服緩釋制劑種類之一。按其所采用的骨架材料不同，可分為不溶性骨架緩釋片、蠟質(zhì)骨架緩釋片、親水凝膠骨架緩釋片和混合材料骨架緩釋片等。其中，不溶性骨架緩釋片，是以不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物、無毒塑料為骨架材料制成的片劑，其藥物釋放主要分為三步：消化液滲入骨架孔內(nèi)、藥物溶解和藥物自骨架孔道釋出。

乙基纖維素(EC)是纖維素鏈中的部分羥基被乙氧基取代的纖維素衍生物，是應(yīng)用最廣泛的水不溶性纖維素衍生物之一，可以應(yīng)用于骨架緩釋片的制備，但目前將其單獨作為不溶性骨架緩釋片的骨架而進行的研究和應(yīng)用很少[1，2]，多是在混合材料骨架緩釋片中作為阻滯劑、包衣劑等得以應(yīng)用。本實驗以鹽酸維拉帕米為模型藥物，研究EC作為骨架緩釋片的骨架時，其處方工藝對水溶性藥物釋放的影響因素。

1 試藥與儀器

EC M70 (國藥集團化學(xué)試劑有限公司)；EC 7FP、100(上?？房蛋录夹g(shù)有限公司)；EC 100(泰安泰瑞纖維素有限公司)；微晶纖維素101、硬脂酸鎂、微粉硅膠(上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司)；鹽酸維拉帕米(北京世紀(jì)博康醫(yī)藥科技有限公司)。

Sartorius電子天平BS124S型(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司)；DHG-9070A電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(上海一恒科學(xué)儀器有限公司)；信源ZP10型壓片機(上海信源制藥設(shè)備公司)；HC-97片劑硬度檢測儀(德國Kraemer-ELEKTRONIK公司)；ZRS-8G智能釋放實驗儀(天大天發(fā)科技有限公司)；WFZ UV-280H型紫外可見分光光度計(尤尼柯上海儀器有限公司)。

2 實驗方法

2.1鹽酸維拉帕米緩釋片的釋放度測定

2.1.1紫外分光光度法標(biāo)準(zhǔn)曲線制備 精密稱取干燥至恒重的鹽酸維拉帕米12.0 mg，置100 ml容量瓶中，加去離子水定容，制得儲備液。精密吸取上述溶液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 ml，置10 ml容量瓶中，用去離子水稀釋至刻度，分別取溶液約3 ml于比色皿中，在229 nm處測定吸光度(A)。以吸收度與對應(yīng)的樣品含量線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程：C=33.3A+0.008，r=0.999。

2.1.2釋放度的測定 取緩釋片，按2010版中國藥典釋放度測定法 (附錄 XD 第一法)，采用溶出度測定法(附錄VC 第二法)的裝置測定。釋放介質(zhì)(蒸餾水)900 ml，溫度(37±0.5) ℃，轉(zhuǎn)速50 r/min，在2、6、12 h分別取溶液5 ml(同時補加等量介質(zhì))，精密量取釋放液1 ml置于10 ml容量瓶中，加去離子水定容至刻度，經(jīng)0.8 μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液約3 ml于比色皿中，在229 nm處測定吸光度(A)，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算緩釋片的累積釋放度。

2.2EC處方工藝對藥物釋放的影響因素研究

2.2.1制備方法的影響 濕法制粒、壓片(EC內(nèi)加):分別按照處方用量精密稱取鹽酸維拉帕米以及各種輔料，將微粉硅膠、硬脂酸鎂以外的原輔料，通過等量遞增法在研缽中混合均勻。加入95%乙醇制備軟材，20目篩制粒，顆粒于烘箱(60℃)烘干，18目篩整粒。整粒后加入助流劑微粉硅膠和潤滑劑硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，片劑硬度(7±1) kg。

部分濕法制粒、壓片(EC外加):分別按照處方用量精密稱取鹽酸維拉帕米以及各種輔料，將EC、微粉硅膠、硬脂酸鎂以外的原輔料，通過等量遞增法在研缽中混合均勻。加入95%乙醇制備軟材，20目篩制粒，顆粒于烘箱(60 ℃)烘干，18目篩整粒。整粒后加入EC、助流劑微粉硅膠和潤滑劑硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，片劑硬度(7±1) kg。

全粉末壓片:分別按照處方用量精密稱取鹽酸維拉帕米以及各種輔料，通過等量遞增法在研缽中混合均勻，壓片，片劑硬度(12±1) kg。

2.2.2EC用量以及與主藥比例的影響 分別按照濕法制粒、壓片和部分濕法制粒、壓片的方法，采用EC M70為骨架材料，制備緩釋片。其中全粉末壓片片劑硬度為(27±1)kg，濕法制粒壓片硬度為(7±1) kg，測定累積釋放度，考察緩釋片EC用量以及與主藥比例對藥物釋放的影響。

2.2.3全粉末壓片制備方法中硬度的影響 按照全粉末壓片的方法，分別制備硬度為12、18、24、27、30 kg的緩釋片，考察片劑硬度對藥物釋放的影響。

2.2.4片劑比表面積的影響 按照“2.2.2”所用方法，選擇直徑φ9 mm和φ12 mm的圓型和膠囊型3種沖模，制成不同比表面積的緩釋片，比表面積大小依次為膠囊型>φ9 mm圓型>φ12 mm圓型(比表面積=表面積/片重)。其中全粉末壓片片劑硬度為(27±1) kg，濕法制粒壓片片劑硬度為(7±1) kg，測定累積釋放度，考察緩釋片比表面積對藥物釋放的影響。

2.2.5全粉末壓片制備方法中EC黏度的影響 按照全粉末壓片法，選用兩種不同黏度的 EC(100，70 M)作為骨架材料壓片，片劑硬度為(27±1) kg，測定累積釋放度，考察EC黏度對藥物釋放的影響。

2.2.6全粉末壓片制備中EC粒徑的影響 按照全粉末壓片法，選用兩種不同粒徑黏度的EC(7FP，70 M)作為骨架材料，壓片，片劑硬度為(27±1) kg，測定累積釋放度，考察EC粒徑對藥物釋放的影響。

2.2.7EC廠家因素的影響 按照全粉末壓片法，選用黏度為100，分別由上?？房蛋录夹g(shù)有限公司和泰安泰瑞纖維素有限公司生產(chǎn)的EC，作為骨架材料壓片，片劑硬度為(13±1) kg，測定累積釋放度，考察EC粒徑對藥物釋放的影響。

3 結(jié)果與討論

3.1制備方法的影響 因為EC溶解后黏度大，在濕法制粒時軟材呈現(xiàn)非常黏膩的狀態(tài)，易黏附到篩網(wǎng)上；且制備的顆粒干燥后硬度大，增加了制粒和整粒的困難，不僅影響藥物釋放，也影響片劑外觀；制得緩釋片的累積釋放度不同批次之間的重現(xiàn)性和同一批次之間的平行性，均不好?？紤]到完全濕法制粒軟材黏度大的現(xiàn)象比較突出，故考察EC外加的方法。該法制備顆粒硬度和均勻度適中，片劑外觀光滑，但顆粒與外加的EC之間容易出現(xiàn)分層、偏析。不同于濕法制粒壓片需要經(jīng)過稱量、混合、制軟材、制粒、干燥、整粒、總混、壓片等煩瑣過程，全粉末壓片只需稱量、混合、壓片三道程序，工藝簡單、操作方便、值得推廣，而且EC為顆粒狀水不溶性高分子輔料，不易粉碎，適合于全粉末壓片，故本研究亦考察了全粉末壓片的制備方法，同時也因為EC在濕法制粒時黏度過大影響平行性、均勻性、重現(xiàn)性，所以筆者在后續(xù)單因素試驗中，更注重全粉末壓片處方因素的考察。

實驗結(jié)果顯示，在相同處方時，EC外加的緩釋效果優(yōu)于EC內(nèi)加，2、6、12 h累積釋放度分別依次為33.2%、59.4%、85.9%和41.8%、73.1%、92.3%；而全粉末壓片在較低壓力時(硬度<10 kg)難以成型。片劑硬度12 kg時，投入釋放儀后快速崩解、無骨架存在；當(dāng)處方相同時，全粉末壓片制得的緩釋片的釋藥速度明顯快于濕法制粒壓片制得的緩釋片，2 h時累積釋放度分別為59.3%和41.8%，因為經(jīng)過潤濕劑潤濕、黏合制粒后，對擴散孔道的形成有影響，使藥物釋放減慢。

對全粉末壓片，物料必須滿足流動性、均一性以及可壓性的要求，即休止角≤40°、流速>3 ml/s，物料含量差異 RSD<3.5%，可壓性好。所以必須考慮物料間的密度差或粒徑差引起的物料混合的均勻性及物料相容性，以及高含量藥物處方中藥物的可壓性、流動性、填充性等問題。如果這些要求能夠滿足，并可以在規(guī)定的范圍內(nèi)進行釋放、儲存，則重現(xiàn)性最理想、操作最方便的全粉末壓片工藝是值得選擇的。本研究試驗結(jié)果表明，文中所選各型號的EC，除EC 100(泰安泰瑞)外，均有較好的可壓性，流動性，以及與主藥和其他輔料的相容性、填充性，尤以EC M70為佳，同時其控釋效果也最為理想。

3.2EC用量以及與主藥比例的影響[3]采用不同制備方法時，EC用量對釋藥速率均有顯著影響，即隨著EC用量的增加而釋藥速率減慢。全粉末壓片制得的緩釋片，當(dāng)EC用量從75%(主藥∶EC=1∶3)降至70%(主藥∶EC=1∶2.8)時，2 h累積釋放度從24%增加到30.6%，增加了6.6%，而當(dāng)EC用量從70%(主藥∶EC=1∶2.8)降至66.6%(主藥∶EC=1∶2)時，2 h累積釋放度從30.6%增加到46.4%，增加了15.8%；濕法制粒壓片制得的緩釋片，當(dāng)EC用量從50%(主藥∶EC=1∶1)降至45%時，2 h累積釋放度從50%增加到82.7%，增加了32.7%，而當(dāng)EC用量從45%(主藥∶EC=1∶0.9)減少至30%(主藥∶EC=1∶0.6)時，2 h累積釋放度從82.7%增加到91.9%，只增加9.2%，說明主藥與EC的比例也對釋放具有顯著的影響。

EC緩釋骨架片在水溶性藥物釋放過程中將形成孔隙。載藥量較低時，骨架的孔隙率也較低，導(dǎo)致藥物被骨架EC包裹，藥物釋放不徹底；隨著主藥含量的增加，主藥顆粒形成連續(xù)網(wǎng)絡(luò)，主藥異常擴散(即不同于常規(guī)的Ficks擴散或Higuchi擴散)；當(dāng)藥物含量增大到超過乙基纖維素顆粒能在片劑中形成連續(xù)的骨架時，乙基纖維素在釋放過程中將不能保持完整而破碎崩解。所以，主藥和EC含量均直接影響主藥釋放速度。

3.3全粉末壓片中硬度的影響[3]硬度對全粉末壓片制備的鹽酸維拉帕米緩釋片的釋放度有顯著影響。當(dāng)骨架片硬度為12、18、24 kg時，2 h累積釋放度依次為99.0%、69.8%、46.5%，骨架無法有效控制水溶性藥物鹽酸維拉帕米的釋放；當(dāng)骨架片硬度達到27 kg和30 kg時，2、6、12 h的釋放度分別為30.6%、60%、86.5%和28.9%、56.9%、84.7%，均符合2010版中國藥典中規(guī)定的20%～45%、45%～70%和70%以上的要求，且硬度為27 kg時，在保證緩釋效果的同時可以更好地釋放藥物，故在以后的研究中全粉末壓片時片劑硬度選定在27 kg左右。當(dāng)骨架片硬度達到27和30 kg時,藥物釋放曲線和藥物在水中釋放模型擬合方程分別見圖1和表1。從表1中各擬合模型結(jié)果可知，各模型間釋放度與時間均有較好的相關(guān)性，以具有最大r值為標(biāo)準(zhǔn)，EC為骨架的鹽酸維拉帕米緩釋片的最佳擬合模型為Higuchi模型。

圖1 不同硬度的鹽酸維拉帕米緩釋片體外釋放曲線

表1不同硬度的鹽酸維拉帕米緩釋片在水中釋放模型擬合方程

擬合模型硬度(kg)擬合方程r零級模型27Mt/M∞=0.06 1t+0.254 40.984 930Mt/M∞=0.062 5t+0.2270.988 4一級模型27ln(1-Mt/M∞)=-0.233t+0.207 40.990 930ln(1-Mt/M∞)=-0.226 7t+0.229 70.989 2Higuchi模型27Mt/M∞=0.304t1/2-0.094 80.997 530Mt/M∞=0.3104t1/2-0.127 90.997 4

壓片力增大，片劑硬度增加，會導(dǎo)致骨架片密度、孔道彎曲率增大和孔隙率減小，從而減小釋藥速率，所以隨著硬度的增加釋放速度明顯降低；隨著壓片力增加，孔隙率的可減小空間越來越低，以致當(dāng)壓片力增加到一定程度時，隨著硬度的增加，主藥釋放速度的降低幅度減小。

EC作為不溶于水的緩釋性載體，內(nèi)部存在著錯綜復(fù)雜的孔道，藥物就是經(jīng)過這些極細(xì)的孔道緩慢向體液擴散釋出。孔隙率是影響不溶性骨架片藥物釋放的一個十分重要的因素，由壓片形成的初始孔隙率和藥物釋放后產(chǎn)生的釋放孔隙率兩部分組成。壓片的壓力直接影響初始孔隙率，主藥的溶解度和含量則影響釋放孔隙率，而制備方法對初始孔隙率和釋放孔隙率均有影響。筆者在研究了制備方法、藥物和EC含量對釋放度的影響后，進一步研究了壓力對藥物釋放的影響。

在處方固定的條件下，壓片力(片劑硬度)是影響全粉末壓片法制備的不溶性骨架片藥物釋放速度的重要因素之一。當(dāng)壓片力過小時，初始孔隙率過大，可溶性藥物迅速釋放后，隨著釋放孔隙率的增加，導(dǎo)致骨架在釋放過程中散開；相反，當(dāng)壓片力大于此范圍時，初始孔隙率太小，藥物釋放過慢呈異常擴散機制。因此，壓片力應(yīng)選在適合的范圍內(nèi)，當(dāng)然，這與藥物的溶解度、直徑、粒度范圍和密度等因素有關(guān)。

3.4片劑比表面積的影響 全粉末壓片和濕法制粒壓片兩種制備方法所制得的片劑，其釋藥速度均隨著比表面積的增大而增大。全粉末壓片制得膠囊型、φ9 mm圓型、φ12 mm圓型緩釋片，2 h累積釋放度依次為64.8%、59.3%、54.1%，濕法制粒壓片制得膠囊型、φ9 mm圓型、φ12 mm圓型緩釋片2 h累積釋放度依次為40.2%、41.8%、36%。因為骨架緩釋片的藥物釋放主要分為三步：消化液滲入骨架孔內(nèi)、藥物溶解和藥物自骨架孔道釋出。隨著比表面積增加，消化液滲入骨架孔內(nèi)和藥物自骨架孔道釋出的面積增大，路徑縮短，有助于藥物的釋放。

3.5全粉末壓片對EC黏度的影響 EC黏度的差異對緩釋片的釋放速度有顯著影響。在處方及工藝相同的情況下，2、6、12 h的累積釋放度，EC 70M緩釋片依次為24%、51.6%、76.1%；EC 100(上?？房?緩釋片依次為36.4%、74.5%、82.7%。釋放曲線見圖2，藥物在水中釋放模型擬合方程見表2，以具有最大的r值為標(biāo)準(zhǔn)，EC70M為骨架的鹽酸維拉帕米緩釋片的最佳擬合模型為Higuchi模型，EC100為骨架的鹽酸維拉帕米緩釋片的最佳擬合模型為一級模型。

圖2 不同黏度EC制備的鹽酸維拉帕米緩釋片體外釋放曲線。

3.6全粉末壓片中EC粒徑的影響 EC粒徑不僅對全粉末流動性引起的差異明顯，而且對藥物的累積釋放度亦有顯著影響，且粒徑越大，釋藥速率越快。藥物釋放曲線見圖3，處方及工藝相同的情況下，EC7FP緩釋片2、6、12 h累積釋放度依次為14.6%、33.2%、52.3%；EC70M緩釋片2、6、12 h 累積釋放度依次為24%、51.6%、76.1%。而且EC粒徑對藥物后期釋放的影響比對前期釋放影響大。藥物釋放速率隨EC粒徑的減小而變慢，因為較小顆粒更有利于片劑骨架的形成。

表2 不同黏度EC制備的鹽酸維拉帕米緩釋片在水中釋放模型擬合方程

圖3 不同粒徑EC制備的鹽酸維拉帕米緩釋片體外釋放曲線

3.7EC廠家因素的影響 由不同廠家生產(chǎn)的相同型號的EC，對藥物的累積釋放度的影響差別顯著。體外釋放曲線見圖4，2、6、12 h的累積釋放度如下：EC 100(上海卡樂康)緩釋片分別為42.3%、64.8%、95.1%，EC 100(泰安泰瑞)緩釋片分別為33.3%、58.9%、80.8%；同時兩者的流動性和可壓性也區(qū)別明顯，EC 100(泰安泰瑞)緩釋片硬度無法達到27 kg。不同廠家生產(chǎn)的EC為骨架的鹽酸維拉帕米緩釋片在水中釋放模型擬合方程見表3，以具有最大的r值為標(biāo)準(zhǔn)，兩者的最佳擬合模型均為一級模型。

圖4 不同廠家EC制備的鹽酸維拉帕米緩釋片體外釋放曲線

表3 不同廠家EC制備的鹽酸維拉帕米緩釋片在水中釋放模型擬合方程

3.8濕法制粒壓片中潤濕劑用量的影響 制粒過程控制是濕法制粒壓片的關(guān)鍵，以潤濕劑種類(濃度)、潤濕劑加入方式、潤濕劑用量、制粒時間(終點判斷)、含水量控制等因素為制粒過程控制的關(guān)鍵點。在濕法制粒制備工藝中，粘合劑用量和攪漿速度對中、高壓力范圍的片劑抗張強度起正作用；原料粒度對中高壓力范圍壓制片劑的抗張強度起負(fù)作用；粘合劑濃度及加入速度則對低壓片力范圍壓制片劑的抗張強度起負(fù)作用，高壓片力范圍則起正作用[3]。但是，本文中選用的骨架EC，因為潤濕后黏度大而不利于制粒，所以本文以全粉末壓片為研究重點，沒有進行潤濕劑種類(濃度)的篩選，直接選用了黏度較小的95%乙醇；因為本文的研究均為小樣品量操作(每個試驗處方為20片量)，潤濕劑加入方式、制粒時間(終點判斷)的研究誤差會比較大，所以沒有進行。

3.9其他 當(dāng)處方中只有主藥和EC以及微粉硅膠、硬脂酸鎂時，可壓性并不理想，加入微晶纖維素后，可壓性會明顯好轉(zhuǎn)，同時，微晶纖維素對藥物的累積釋放度也有一定的促進作用。

4 總結(jié)

EC無毒，一般不溶于水，熱穩(wěn)定性好，燃燒時灰份極低，很少有黏著感或發(fā)澀；有極強的抗生物性能、代謝惰性，防老化性能好，對化學(xué)品穩(wěn)定，長期儲存不變質(zhì)；有優(yōu)良的耐吸濕性、耐堿性、耐弱酸性、耐鹽、耐低溫。這些優(yōu)點體現(xiàn)了EC作為緩釋片骨架的優(yōu)勢；同時，作為流動性粉末，EC在操作簡便的全粉末壓片制備方法中有很好的推廣價值。但EC在陽光下或紫外光下易發(fā)生氧化降解，在強堿性環(huán)境和受熱條件下易變色，所以EC骨架緩釋片的制備、運輸和儲存過程中，應(yīng)加強保護措施。

本文從處方工藝、尤其是處方的角度，研究了EC作為骨架緩釋片時對水溶性模型藥物鹽酸維拉帕米釋放的影響，為EC作為水溶性藥物的緩釋片骨架的藥物研發(fā)進行了初步摸索。

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