全新藥物設(shè)計方法與常用軟件及其在抗癌藥物設(shè)計中的應(yīng)用

殷 麗,陳臨溪 (南華大學(xué)藥物藥理研究所，湖南 衡陽 421001)

傳統(tǒng)新藥的主要發(fā)現(xiàn)途徑是基于大量化合物在各種活性測定模型下通過廣泛篩選獲得，需要耗費大量人力、物力，盲目性大且命中率低，在抗癌藥物研究領(lǐng)域也不例外。新的抗癌藥物主要有兩大來源：新類型化合物的發(fā)掘和現(xiàn)有抗癌藥物的結(jié)構(gòu)修飾和改造。雖然已研制出許多新型抗癌藥物，但癌癥的高致死率需要更多有效治療癌癥的新藥問世[1]。隨著近10年來計算機輔助藥物設(shè)計(computer aided drug design，CADD)研究的實質(zhì)性進展，其研究成果已成為藥物研發(fā)過程的常用方法之一，具有比實驗篩選更高效、更便捷的優(yōu)勢，大大加快了藥物設(shè)計和研發(fā)的速度[2]。因此，應(yīng)利用CADD在基礎(chǔ)研究中篩選高效、安全的候選化合物，并在先導(dǎo)化合物優(yōu)化過程中改進化合物特性。全新藥物設(shè)計(denovodrug design)是一種特殊的CADD方法[3,4]，本文對全新藥物設(shè)計的常用軟件與方法及其在抗癌藥物設(shè)計中的應(yīng)用做一綜述。

1 全新藥物設(shè)計方法

1.1概述 全新藥物設(shè)計可以描述為通過基于片段設(shè)計概念設(shè)計潛在的靶點生物學(xué)活性化合物，主要原則是以生物學(xué)靶點的結(jié)構(gòu)信息為指導(dǎo)，將小分子片段置于蛋白結(jié)合位點上，構(gòu)建符合靶點空間需要的小分子化學(xué)結(jié)構(gòu)[5]。從本質(zhì)上說，有以下幾個問題可以編入全新藥物設(shè)計程序：如何模擬有效的搜索空間、如何收集候選化合物以及如何評估這些化合物的潛在生物學(xué)性質(zhì)。這個過程的主要優(yōu)勢在于它可以利用靶點結(jié)構(gòu)廣泛的三維空間，探索到可能尚不存在的全新化合物。

需要注意的是，全新藥物設(shè)計面臨大量化學(xué)組合的問題，大量不同類型的片段或原子具有多種相互連接的方式[6]，而且每個結(jié)構(gòu)還存在很多變化的空間構(gòu)象，因此需要執(zhí)行有效的優(yōu)化算法在蛋白位點空間里對合適的候選化合物進行取向。在理論上產(chǎn)生的化合物不僅要有對靶點的高親和性，而且還有類藥性、合成可行性及合適的藥物吸收、分配、代謝、排泄和毒性(absorption, distribution, metabolism, excretion, toxicity, ADMET)等性質(zhì)。許多最近發(fā)展的軟件都試圖使用特殊的打分方法解決這些問題。全新藥物設(shè)計研究方法的選擇同樣受到靶點空間結(jié)構(gòu)有效性的限制，靶標(biāo)分子的的三維結(jié)構(gòu)除了可通過X射線衍射和NMR提供數(shù)據(jù)外，同源蛋白模建也能預(yù)測其結(jié)構(gòu)模型[7]。通過已有實驗數(shù)據(jù)或軟件搜索確定相互作用位點，減少在片段生長連接時軟件的結(jié)構(gòu)探索空間。

1.2 設(shè)計方法 基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(structure-based drug design)主要使用兩種方法：①連接技術(shù)：將來自數(shù)據(jù)庫的小片段(如胺、羧酸、單環(huán)和碳氫化合物)置于靶點不同的活性位點，連接這些小片段形成最終的單個化合物[8]；②生長技術(shù)：將單一的小片段置于靶點活性位點，片段按照滿足受體結(jié)合位點需要生長，產(chǎn)生一系列與靶點特異性結(jié)合的化合物。可以通過從外向內(nèi)和從內(nèi)向外兩種方法放置片段。從外向內(nèi)法的片段最初置于結(jié)合位點邊緣，再向內(nèi)生長，如Caveat和SPROUT軟件即是使用的這種方法；從內(nèi)向外法的片段則先隨機放入結(jié)合位點，再向外生長，如LUDI軟件。

在全新藥物設(shè)計方法中，對起始分子片段的定位和活性位點的分析是設(shè)計能否成功的重要環(huán)節(jié)。GRID軟件計算網(wǎng)絡(luò)格點上各種探針分子與受體活性位點的相互作用功能，找出各種探針分子的最佳作用區(qū)域。MCSS用基團探針代替簡單的原子探針，在位點內(nèi)置入大量功能團進行能量優(yōu)化和比較結(jié)合能，確定最佳結(jié)合區(qū)，并給出空間取向。HINT軟件在上述研究的基礎(chǔ)上，加入計算疏水場分布。

全新藥物設(shè)計分為以下步驟：①最初的起始單元，可以是一個結(jié)構(gòu)片段或原子，也可以是多個起始單元，放置在生物學(xué)靶點想要研究的活性口袋中。起始單元的選擇對化合物如何生成有顯著影響。②然后將原子或片段加到起始單元上，通過軟件打分函數(shù)評估得到的結(jié)構(gòu)，看結(jié)果是接受還是拒絕。如果接受，新生成的結(jié)構(gòu)將在下一輪循環(huán)里作為新的起始單元；如果拒絕，循環(huán)將會從之前的起始單元重新開始。③經(jīng)過多輪循環(huán)后，當(dāng)最后得到的分子達到研究人員定義的某一性質(zhì)特征值時，循環(huán)將結(jié)束。此時得到的化合物即為所需結(jié)構(gòu)，也可做進一步的結(jié)構(gòu)修飾及優(yōu)化。

全新藥物設(shè)計建立化合物時的常用策略：①將片段連續(xù)加到新生的起始單元上，直到滿足與受體蛋白所需對接模式。②將幾個活性片段置于受體蛋白的對接位點，然后選擇合適的橋片段進行連接，盡量減少配體與受體結(jié)合的空間阻礙，增加化合物的類藥性和合成可行性。③在原有已知的有效化合物骨架上，通過R基團替換，以側(cè)鏈來修飾骨架，改善化合物性質(zhì)。④對已知的母體化合物，若其骨架化學(xué)性質(zhì)或與受體對接模式不是很好，可以使用其他骨架進行替換或進行骨架躍遷，以改變骨架位置。⑤根據(jù)遺傳算法改造化合物，將化合物的片段轉(zhuǎn)變、增加或刪除，突變原子或鍵級；⑥模版方法，首先生成碳氫化合物，然后以適當(dāng)化合價的雜原子進行取代。需要強調(diào)的是，在一個全新藥物程序里，往往采用以上兩種或多種策略，結(jié)合使用。

2 全新藥物設(shè)計常用軟件

2.1LUDI軟件 LUDI是早期計算機輔助全新藥物設(shè)計使用的軟件，是應(yīng)用最為廣泛的全新藥物設(shè)計方法之一[9]。LUDI的第一步是在受體結(jié)合位點周圍產(chǎn)生作用位點，主要考慮氫鍵供體、氫鍵受體、疏水脂肪作用位點及疏水芳香作用位點。第二步是將分子片段庫中的分子片段與兩個或幾個作用位點進行匹配，之后進一步檢查此片段與靶點分子及其他分子片段間有無原子碰撞和靜電作用。接下來，將對接在靶點結(jié)合位點處的分子片段連接起來(此過程也可用于對結(jié)合在靶點活性位點中的配體分子進行擴充修飾)，分子片段上的氫原子作為連接位置被其他片段所代替。連接方式可采用單重連接、雙重連接或三重連接。最后，對產(chǎn)生的化合物進行評估，包括氫鍵相互作用得分、疏水相互作用得分、結(jié)合自由能得分等。LUDI提供了兩套片段庫：一個是含有約1 000個分子片段的標(biāo)準(zhǔn)庫，分子片段的原子數(shù)一般在5～30之間，用于篩選起始片段；另一個是含有約1 100個分子的連接片段庫，用于分子片段的連接和對已知底物的擴展。對大多數(shù)的柔性分子，LUDI通過旋轉(zhuǎn)某些單鍵從而產(chǎn)生多個構(gòu)象，對位點進行匹配。

2.2 LigBuilder軟件 2000年首次報道全新藥物設(shè)計程序LigBuilder[10]。LigBuilder 1.0在進行配體構(gòu)建時，用戶可以選擇生長或連接策略，基于遺傳算法使用有機片段庫迭代構(gòu)建化合物。對產(chǎn)生的化合物通過SCORE 2.0[11]經(jīng)驗評分函數(shù)對蛋白-配體親和力進行打分，并使用一系列化學(xué)規(guī)則評估其生物利用度。為了增加軟件全新藥物設(shè)計的實用性和成功率，2011年開發(fā)了新版本LigBuilder 2.0[12]。在保留舊版本優(yōu)點的同時，具有3個顯著的改進：①引進合成可行性分析模塊，通過植入化學(xué)反應(yīng)數(shù)據(jù)庫和逆合成分析器，分析設(shè)計化合物的合成可行性，并給出合理的合成路徑。②新發(fā)展的受體蛋白空穴探測程序，用于精確檢測靶點結(jié)合口袋的位置及形狀，分析藥物的可進入性，并在檢測到的空穴里設(shè)計配體防止其過度生長。③使用ADMET輔助分析，選擇類藥性和特殊性片段來構(gòu)建配體。

除了不使用初始結(jié)構(gòu)全新產(chǎn)生先導(dǎo)化合物外，LigBuilder同樣可以作為先導(dǎo)化合物或骨架結(jié)構(gòu)優(yōu)化的工具。用戶可以選擇保留先導(dǎo)物的關(guān)鍵片段，去掉不想要的片段部分，之后使用生長或連接策略進行優(yōu)化。

2.3LeapFrog軟件 作為SYBYL軟件中的一個模塊，LeapFrog同樣是應(yīng)用最為廣泛的全新藥物設(shè)計方法之一[13]，用于小分子片段的生長連接、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化及配體分子的評價。LeapFrog可以采用兩種設(shè)計起點：一是受體結(jié)構(gòu)的活性位點；二是采用比較分子場分析(comparative molecular field anlysis，CoMFA)方法計算得到的等勢面圖[14]。得到的化合物采用半經(jīng)驗的自由能算法，用來評估配體分子和活性口袋間的結(jié)合能力。

在以受體結(jié)構(gòu)作為起點時，LeapFrog定義了3種位點：氫鍵給體、受體位點和疏水位點。LeapFrog還提供了多種操作方式，包括用于起始片段的選擇與放置的New和Complement模塊，用于分子片段的擴展及現(xiàn)有分子片段連接的Join、Fuse和Bridge模塊，用于配體分子構(gòu)象和空間位置優(yōu)化的Fly和Twist模塊等。當(dāng)受體結(jié)構(gòu)未知時，三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-quantitative structure activity relationship，3D-QSAR)可以建立分子三維結(jié)構(gòu)與其活性間關(guān)系的模型。根據(jù)CoMFA，作用于一個受體的相似化合物的生物活性取決于每個化合物周圍分子場的差別原理，采用多種探針原子和基團在藥物分子表面建立一個虛擬的受體環(huán)境，虛擬受體和藥物分子間相互作用的差別反映了藥物分子活性的差別。LeapFrog使用CoMFA方法建立3D-QSAR模型[15]，使用一系列藥物類似物產(chǎn)生訓(xùn)練集和測試集，獲得假定的空穴來產(chǎn)生結(jié)合位點，進而得到受體和配體間可能的相互作用信息。

2.4骨架躍遷(scaffold hopping) 骨架躍遷的概念最早在1999年由Schneider[16]提出，作為一項識別骨架結(jié)構(gòu)顯著不同、但功能相同的化合物技術(shù)。骨架躍遷的目的是從已知活性的化合物或天然產(chǎn)物出發(fā)，通過改變它們的核心結(jié)構(gòu)，得到具有相似活性的新結(jié)構(gòu)類型的化合物[17]。基于現(xiàn)有藥物和活性化合物的骨架片段和構(gòu)建的骨架片段數(shù)據(jù)庫，通過2D或3D結(jié)構(gòu)相似性搜索實現(xiàn)骨架躍遷。骨架躍遷與其他方法最大的不同在于，它起始于一個已知并存在的化學(xué)核心，構(gòu)效關(guān)系或藥效團模型[18]。核心替換在先導(dǎo)化合物優(yōu)化中有其獨特的作用，可以清楚地看出分子核心骨架存在的問題。CAVEAT程序最先被應(yīng)用到骨架躍遷上，為后續(xù)的骨架躍遷方法提供了基礎(chǔ)[19]。

按照對母體化合物的改變程度，骨架躍遷可以分為4種類型：①1°躍遷：雜環(huán)骨架與靶蛋白相互作用，為改變其親和力，在雜環(huán)骨架中更換C、N、O和S原子，并保持用戶自定義的雜環(huán)骨架外端片段不變的限制。為了合成的可行性和化學(xué)穩(wěn)定性，通常使用自然產(chǎn)物和市售藥物作為骨架庫模版。常用軟件有MORPH[20]和Recore[21]。②2°躍遷：大多數(shù)類藥性分子至少有一個環(huán)系統(tǒng)，因此可以執(zhí)行環(huán)的開放和閉合。分子內(nèi)氫鍵通?？梢蕴峁┉h(huán)的閉合位置，通過環(huán)的閉合將分子鎖定成活性結(jié)構(gòu)，減少分子柔性及結(jié)合自由能，但也可能會潛在影響到溶解性能和ADME性質(zhì)，而環(huán)的開放可以加強分子的類藥性。③3°躍遷：以非肽部分置換骨架的肽部分。由于生物活性內(nèi)源肽的低代謝穩(wěn)定性和低生物利用度，因此可以將這些肽研發(fā)成臨床可用的藥物，以活性肽作為模版，設(shè)計小分子來模仿這些肽的結(jié)構(gòu)特征，使其與蛋白有相似的相互作用?；陔牡乃幬镌O(shè)計主要原則是減少肽的特征，加強對蛋白水解的抵抗力，并保持分子識別的關(guān)鍵化學(xué)特征。二級結(jié)構(gòu)如α-螺旋、β-折疊和β-轉(zhuǎn)角經(jīng)常發(fā)現(xiàn)在肽和蛋白的相互作用中，在設(shè)計分子時要模仿這些二級結(jié)構(gòu)，在分子骨架位置保持螺旋和轉(zhuǎn)角的一致，β-折疊模擬時要保持骨架的氫鍵作用。Recore和CAVEAT軟件可用于設(shè)計合適的骨架代替肽部分。④4°躍遷：基于形狀的骨架躍遷所產(chǎn)生新的化學(xué)型分子與模版顯著不同。

2.5其他軟件 PROUT[22]軟件混合了碳氫化合物模版方法與片段連接方法，加入了共價相互作用，并且考慮了全新藥物設(shè)計所得化合物的合成可行性。SYNOPSIS[23]軟件應(yīng)用商業(yè)上可獲取的藥物構(gòu)架化合物，通過應(yīng)用已建立的化學(xué)反應(yīng)規(guī)則，進行化合物生長。SYNOPSIS軟件的應(yīng)用還需要3個要素：一個已存在分子的數(shù)據(jù)庫、一組化學(xué)反應(yīng)和一個合適的函數(shù)。該軟件不僅增加了化合物的合成可行性，而且直接提供了化合物的合成路徑。BREED[24]軟件采用結(jié)構(gòu)重組思想，設(shè)計新穎的化合物結(jié)構(gòu)。BREED軟件的基本原則是使用兩個或多個已知的配體結(jié)合到相同的靶點，再從每一個結(jié)構(gòu)中重組片段，產(chǎn)生新的雜種化合物，并允許與之后產(chǎn)生的雜種化合物進行再組建。BOMB軟件則通過類藥性骨架和側(cè)鏈構(gòu)架化合物，根據(jù)遺傳算法對分子進行改造。

3 全新藥物設(shè)計在抗癌藥物研發(fā)中的應(yīng)用

全新藥物設(shè)計在某些抗癌藥物的發(fā)現(xiàn)上已顯現(xiàn)其重要作用，本文選擇一些使用全新藥物設(shè)計軟件而發(fā)現(xiàn)具代表性潛在抗癌藥物的案例進行綜述。

3.1使用LUDI軟件設(shè)計抗癌藥物

3.1.1設(shè)計紡錘體驅(qū)動蛋白抑制劑 紡錘體驅(qū)動蛋白(kinesin spindle protein，KSP)在增殖細胞中高表達，在有絲分裂紡錘體的形成和分離過程中具有重要作用。KSP抑制劑能導(dǎo)致有絲分裂停止，且不會產(chǎn)生神經(jīng)毒性，是一類有潛力的抗癌藥物[25]。Cheng等[26]使用LUDI軟件設(shè)計了新的KSP抑制劑。他們將KSP與其第一個識別的抑制劑monastrol的3D復(fù)合結(jié)構(gòu)(PDB：1Q0B)載入insight Ⅱ軟件的圖形模擬程序，使用劍橋數(shù)據(jù)庫，通過Accerlry的LUDI程序，篩選出可以與KSP結(jié)合口袋殘基相互作用的小分子片段。選擇20個得分較高的片段做進行生長連接，并將得到的化合物做進一步設(shè)計。經(jīng)過幾輪循環(huán)，對獲得最高得分的化合物依據(jù)合成可行性進行修飾。由于體外測試的活性低，因而改進了分子核心以提高溶解性。最終新設(shè)計的一系列分子被識別為有效的KSP抑制劑，在小鼠體內(nèi)實驗結(jié)果顯示具有潛在治療作用(圖1)。

圖1 使用LUDI軟件設(shè)計KSP抑制劑

3.1.2設(shè)計血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑 血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)作為一種重要的血管形成因子，乃是血管腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵因素，如果抑制VEGF就可以抑制腫瘤的生長。因此，VEGF受體被認為是抗癌藥物作用的靶點[27]。Masaharu等[28]通過應(yīng)用LUDI軟件，基于VEGF受體與配體的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)(PDB：1Y6A)，識別結(jié)合口袋相互作用位點，預(yù)測到4個重要殘基：Leu840、Arg842、Cys919和Asn1032。從而將結(jié)合口袋分為3個部分，從片段庫分別篩選出適合這3個部分的片段，連接片段后基于合成可能性，對得到的化合物再進行修飾，以獲得候選分子。然后，設(shè)計并合成了一系列衍生物，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法測定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)活性，其中最有效化合物抑制活性為0.57μmol/L(圖2)。

3.2使用LigBuilder軟件設(shè)計抗癌藥物

3.2.1設(shè)計細胞分裂周期蛋白CDC25磷酸酶抑制劑 CDC25磷酸酶是調(diào)節(jié)正常細胞分裂和細胞應(yīng)對DNA損傷的重要調(diào)控因子，CDC25磷酸酶在許多腫瘤中呈過度表達[29]，表明特異性的CDC25磷酸酶抑制劑可能成為癌癥治療藥物。Hwangseo等[30]使用LigBuilder程序，設(shè)計一系列具有微摩爾(μmol/L)級活性的新CDC25抑制劑。通過虛擬篩選識別的兩個抑制劑骨架，用于全新藥物設(shè)計的起始結(jié)構(gòu)，使用POCKET模塊分析活性位點關(guān)鍵作用殘基。之后，探索這兩個核心骨架上的不同取代位置，固定核心結(jié)構(gòu)，通過變換不同取代基來優(yōu)化結(jié)合自由能，識別可以加強抑制活性的取代基。應(yīng)用GROW模塊的遺傳算法，生成這兩個抑制劑骨架的衍生物。對每一個骨架產(chǎn)生10 000個衍生物，對最高得分的500個分子，檢查其商業(yè)可獲性，測定其對CDC25的抑制活性，最后得到一系列具有微摩爾級抑制活性的化合物(圖3)。

圖2 使用LUDI軟件設(shè)計VEGF抑制劑

圖3 使用LigBuilder軟件設(shè)計CDC25抑制劑

3.2.2設(shè)計親環(huán)蛋白A抑制劑 親環(huán)蛋白A(cyclophilin A，CypA)是免疫抑制藥環(huán)孢素A(cyclosporin A，CsA)的一個胞內(nèi)結(jié)合蛋白，具有肽基-脯酰胺異構(gòu)酶(peptidyl-prolyl isomerase，PPIase)活性，在多種生物學(xué)進程中扮演重要角色[31]。最近有報道稱，CypA在癌癥尤其是實體腫瘤中過表達，表明CypA在腫瘤發(fā)生和腫瘤細胞凋亡中起重要作用[32]。當(dāng)前已知的親環(huán)蛋白抑制劑主要為天然產(chǎn)物或肽類似物，通常分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜、藥動學(xué)參數(shù)不理想，因此尋找有效的新型小分子抑制劑顯得十分重要。Ni等[33]使用全新藥物設(shè)計方法發(fā)現(xiàn)了高活性的小分子CypA抑制劑?；谝郧暗囊种苿┭芯孔R別出的一些骨架結(jié)構(gòu)，設(shè)計酰脲基作為中間位置的起始骨架片段，找到其與蛋白的作用模式，并與兩端的片段進行連接。使用LigBuilder程序，從產(chǎn)生的大量化合物中識別高效能的化合物,進一步對該化合物的構(gòu)效關(guān)系進行研究，產(chǎn)生的2個化合物是現(xiàn)有報道中活性最高的抑制劑(圖4)。

3.3使用LeapFrog軟件設(shè)計抗癌藥物芳香化酶抑制劑 大約1/3的乳腺癌患者體內(nèi)都能檢出雌激素受體陽性(estrogen receptor-positive，ER+)，細胞內(nèi)含有顯著數(shù)量的雌激素受體，而芳香化酶基因(cytochrome P450 aromatase，CYP19)對雌激素的生物合成非常重要，因此芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AIs)可以用于治療激素依賴型的乳腺癌[34]。由于現(xiàn)在使用的AIs抑制芳香酶的活性遍及全身，為了減少長期使用AIs產(chǎn)生的副作用，需要使用芳香酶的組織特異性抑制劑。 Gueto等[35]使用CoMFA與LeapFrog軟件相結(jié)合的方法設(shè)計新的氨萘磺酸類似物AIs。由于化合物在乳腺癌細胞中確切的分子靶點未知，不能使用基于結(jié)構(gòu)的方法，根據(jù)氨萘磺酸類似物對SK-BR-3乳腺癌細胞的體外活性抑制數(shù)據(jù)[36]，選擇55個分子用于產(chǎn)生QSAR模型，分子隨機分成訓(xùn)練集和測試集。通過SYBYL軟件的CoMFA分析，得到抑制劑的3D-QSAR模型。使用LeapFrog軟件并利用CoMFA等勢輪廓產(chǎn)生假定的空穴，獲得的空穴用于產(chǎn)生位點，得到的新化合物具有比原始化合物更好的活性(圖5)。

圖4 使用LigBuilder軟件設(shè)計CypA抑制劑

圖5 使用LeapFrog軟件設(shè)計芳香化酶抑制劑

3.4使用骨架躍遷設(shè)計抗癌藥物B-raf抑制劑 RAS-RAF-MEK-ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在腫瘤生物學(xué)中發(fā)揮著重要作用。B-raf是一種癌基因，它編碼一種蘇氨酸特異性激酶。B-raf的V600E突變可以誘導(dǎo)激酶的活化，增加細胞增殖和細胞存活，許多腫瘤中都存在B-raf的突變。因此，B-raf抑制劑可以用于治療與RAS通路相關(guān)的人類癌癥[37]。Ariamala等[38]采用骨架躍遷方法識別了新的B-raf抑制劑先導(dǎo)物，將原始高通量篩選(high throughput screening，HTS)發(fā)現(xiàn)的抑制劑的骨架作為起始母體結(jié)構(gòu)，并保留原始抑制劑的藥效基團部分，對骨架的芳香環(huán)進行替換并做了活性評估，發(fā)現(xiàn)了值得進一步探索的、新的先導(dǎo)化合物(圖6)。

圖6 使用骨架躍遷設(shè)計B-raf抑制劑

4 結(jié)語

迄今，分子模擬方法已經(jīng)成為藥物發(fā)現(xiàn)和先導(dǎo)物優(yōu)化過程的基本組成部分，隨著計算機性能和藥物設(shè)計軟件準(zhǔn)確性的不斷提高，CADD已可有效加速新的生物活性分子的產(chǎn)生和優(yōu)化。全新藥物設(shè)計因能帶來新的研究思路和方案，而成功應(yīng)用于抗癌藥物領(lǐng)域。但全新藥物設(shè)計方法仍存在靶點3D結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確性的限制和大量化學(xué)結(jié)構(gòu)組合構(gòu)象的問題，并且在類藥性和合成性方面還有待提高，這需要軟件功能和算法得到更好的完善。但毫無疑問的是，隨著新的癌癥生物靶點的不斷識別和結(jié)構(gòu)的確認，抗癌新藥將被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。本文中提到的全新藥物設(shè)計方法與常用軟件的廣泛應(yīng)用和發(fā)展，將發(fā)揮越來越重要的作用。

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