阿奇霉素不良反應(yīng)及防治*

崔沛苓

(天津市天津醫(yī)院，天津 300210)

阿奇霉素屬大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，是用化學(xué)方法在紅霉素A內(nèi)酯環(huán)上插入一氮原子而衍生得到的，具有感染組織中濃度高、對酸穩(wěn)定、半衰期長、抗菌譜廣、療效顯著、安全性和耐受性好等優(yōu)點(diǎn)，臨床應(yīng)用于敏感微生物所致的呼吸道、皮膚和軟組織感染［1］，近年隨著阿奇霉素臨床應(yīng)用的增加和用藥范圍的不斷擴(kuò)大，不良反應(yīng)及其防治的報(bào)道也日益增多。現(xiàn)將近年來國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的與阿奇霉素相關(guān)的不良反應(yīng)及如何防治概述如下，供臨床用藥參考。

1 消化系統(tǒng)

1.1 胃腸道反應(yīng)［2］第一例7歲女患兒，診斷為支原體感染。用藥情況：用5%葡萄糖注射液250 ml溶解阿奇霉素0.25 g，靜脈滴注。滴注約100 ml時(shí)，患兒出現(xiàn)惡心、嘔吐并伴有煩躁、哭鬧現(xiàn)象，后約2 min嘔吐1次。處理方法：停止輸液，對癥治療，建議患兒休息，5 mg甲氧氯普胺肌內(nèi)注射，30 min后嘔吐停止，癥狀逐漸緩解。第二例13歲女患者，用藥情況：用5%葡萄糖注射液250 ml溶解阿奇霉素0.375 g靜脈滴注，滴注約1 h，患兒開始惡心、嘔吐，考慮為阿奇霉素引起。立即停止輸液，給予對癥處理，約2 h癥狀緩解。

近年來，有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)以下幾種藥物可有效預(yù)防阿奇霉素引起的胃腸道反應(yīng)，見表1。

1.2 腸套疊［8］1歲男患兒，因支原體肺炎，予阿奇霉素0.1靜滴，1次/d，靜滴2 d患兒出現(xiàn)腹瀉，4～5次/d，大便量中等并呈黃色稀水樣，未做特殊處理，至第3 d靜滴時(shí)，在輸注后20 min患兒嘔吐伴哭鬧，腹部彩色多普勒檢查提示腸套疊，行清潔灌腸后，急行空氣灌腸，空氣灌腸示：設(shè)定8 kPa壓力，透視下見氣體由乙狀結(jié)腸、降結(jié)腸、橫結(jié)腸和升結(jié)腸相繼充盈至回盲部，持續(xù)行脈沖加壓，漸見包塊消失，部分小腸可見氣體通過腸套疊整復(fù)，患兒既往無腸套疊病史，出院后隨訪2年無腸套疊發(fā)生。

1.3 脂肪肝［9］1例14歲男性患者，因支氣管擴(kuò)張，口服阿奇霉素0.25 g治療0.5年后，患者實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能示 AST 40 U/L，ALT 45 U/L，TBIL 12.2 μmol/L，CT檢查結(jié)果：肝表面不平，又行肝臟穿刺活檢，病理學(xué)診斷為重度脂肪肝，伴早期肝硬化趨勢。分析該病例的發(fā)病因素主要考慮因長期服用阿奇霉素引起，病理報(bào)告(重度大泡性脂肪變性)也支持藥物性肝損害的常見改變。文獻(xiàn)報(bào)道［10］其發(fā)病機(jī)制可能是通過改變肝細(xì)胞的物理和化學(xué)特性，抑制細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶活性，從而干擾肝細(xì)胞的攝取過程，破壞細(xì)胞骨架的功能，在膽汁中形成不可溶性的復(fù)合物等途徑導(dǎo)致肝損傷，也可選擇性地破壞細(xì)胞成分，間接地引起肝細(xì)胞變性壞死或肝內(nèi)淤膽或同時(shí)存在。

表1 預(yù)防阿奇霉素胃腸道不良反應(yīng)的藥物及療效

2 過敏反應(yīng)

2.1 過敏性休克 陸淑鳳［11］報(bào)道了因靜滴阿奇霉素引起過敏性休克2例。1例16歲男性患者，因急性上呼吸道感染，給予阿奇霉素靜脈滴注。10 min后患者出現(xiàn)頭暈、惡心，調(diào)慢滴注速度后逐漸出現(xiàn)雙眼視物不清、乏力、心悸、四肢麻木、大汗、呼吸困難，心率60次/min，律齊，心音低等癥狀。立即停藥，囑患者平臥，予以地塞米松靜脈推注，多巴胺靜脈滴注等處理后，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。另1例40歲女性患者，因急性上呼吸道感染，給予阿奇霉素靜脈滴注。第3日靜脈滴注阿奇霉素約10 min后患者出現(xiàn)胸悶、四肢麻木、大汗淋漓，隨即出現(xiàn)煩躁、意識不清、血壓監(jiān)測不到，口唇顏面蒼白，雙肺呼吸音粗糙等癥狀，心率150次/min，立即停藥。予以腎上腺素肌內(nèi)注射等處理，觀察1 h，患者上述癥狀消失。鄧芳等［12］檢索到阿奇霉素致過敏性休克的不良反應(yīng)45例，有4例搶救無效死亡，該反應(yīng)發(fā)生時(shí)間一般于用藥后數(shù)分鐘。也有文獻(xiàn)報(bào)道［13］以劇烈腹痛為先兆的過敏性休克，認(rèn)為阿奇霉素的過敏性休克與給藥途徑有關(guān)，提示臨床使用本品應(yīng)盡量選擇口服給藥途徑，使用時(shí)一旦出現(xiàn)過敏性休克，應(yīng)及時(shí)搶救。建議應(yīng)立即停藥，皮下注射0.1% 腎上腺素0.5 ml并吸氧，地塞米松10 mg靜脈注射，更換輸液器后多巴胺40 mg溶于5%葡萄糖氯化鈉注射液500 ml靜脈滴注，雙通道補(bǔ)液及導(dǎo)尿等，并密切監(jiān)測生命體征。

2.2 皮疹［14］1例66歲女患者，因支氣管炎給予阿奇霉素片口服。2 d后患者主訴咳嗽、咳痰情況較前好轉(zhuǎn)，但全身出現(xiàn)紅色皮疹伴皮膚瘙癢。查體結(jié)果顯示：患者全身可見紅色針尖樣皮疹，壓之不退，不高出皮膚及融合，因患者之前沒有食物和藥物過敏情況，故考慮其皮疹為服用阿奇霉素引起的過敏。處理方法：停止口服阿奇霉素，并給予抗過敏對癥治療。治療2 d后患者全身皮疹情況無改善，出現(xiàn)皮疹融合、脫皮現(xiàn)象。查血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，尿蛋白(?)，后轉(zhuǎn)至其他醫(yī)院皮膚科住院治療，7 d后痊愈出院。

2.3 靜脈炎［15］27歲男患者，因急性支氣管炎，門冬氨酸阿奇霉素0.5 g溶于0.5%葡萄糖注射液250 ml中靜滴，輸液5 min后，患者主訴針穿刺部位疼痛，又過30 min后前臂上肢奇癢難受，并直達(dá)肩部感覺疼痛，查看患者沿靜脈走向呈現(xiàn)條索狀紅線，無其他癥狀。處置方法如下：立即停止靜滴阿奇霉素，更換輸液裝置后繼續(xù)輸注其他藥物，未采取其他治療措施，1 h后癥狀消失，也沒有其他不適感。認(rèn)為該患者輸注過程中發(fā)生該癥狀的原因可能是該患者的特殊體質(zhì)以及阿奇霉素0.5 g溶于0.5%葡萄糖注射液250 ml中液體的濃度偏高，藥物刺激性強(qiáng)所引起。

2.4 喉頭水腫［16］3歲男患者，因急性支氣管炎住院后給予注射用阿奇霉素0.15 g加入5%葡萄糖注射液200 ml靜脈滴注，滴速15滴/min，約10 min后出現(xiàn)頭昏神萎嗜睡等癥狀。在停藥沖管后，給予維生素C 1 g加入5%葡萄糖注射液100 ml中靜脈滴注，20 min以后患兒出現(xiàn)咳嗽加劇，呈犬吠樣，伴聲音嘶啞，哭聲可聞及吸氣性喉鳴，呼吸32次/min，未出現(xiàn)唇周發(fā)紺及三凹征，考慮阿奇霉素過敏所致喉頭水腫，立即予以15 mg異丙嗪肌內(nèi)注射、吸氧，霧化吸入慶大霉素+地塞米松+腎上腺素，靜脈滴注甲基強(qiáng)的松龍20 mg+5%葡萄糖注射液50 ml等措施，患兒癥狀緩解，診斷為阿奇霉素所致的喉頭水腫。

3 神經(jīng)系統(tǒng)

3.1 精神癥狀［17］12歲男患者，因上呼吸道感染，給予阿奇霉素0.5 g加入5%葡萄糖500 ml靜脈滴注，在滴注過程中未見其他不適，滴注后2 h，該患兒出現(xiàn)哭鬧、煩躁、胡言亂語等神經(jīng)精神癥狀，經(jīng)對癥治療后，該癥狀持續(xù)約2 h緩解。2 d后該患者又因患支原體肺炎，再次給予相同用法的阿奇霉素靜脈滴注，滴注過程中患兒出現(xiàn)之前的精神癥狀，考慮是由于阿奇霉素引發(fā)的，隨即停藥，經(jīng)對癥治療3 h后緩解。另一例9歲患兒為上述患兒的堂弟，因上呼吸感染在靜脈滴注阿奇霉素時(shí)，也出現(xiàn)哭鬧煩躁、胡言亂語等精神癥狀，停用阿奇霉素，經(jīng)鎮(zhèn)靜及對癥處理3 h后入睡，癥狀消失。該2例患者為堂兄弟，均在應(yīng)用阿奇霉素后出現(xiàn)相同的精神癥狀，而精神系統(tǒng)的不良反應(yīng)臨床少見，考慮該不良反應(yīng)與患兒的個(gè)體差異有關(guān)，也可能是阿奇霉素變態(tài)反應(yīng)的一種特殊癥狀，提示臨床不容忽視不同個(gè)體的敏感性，減少誤診。

3.2 重癥肌無力危象［18］1例53歲女性患者，既往重癥肌無力病史5年，糖尿病病史4年，因上呼吸道感染，給予阿奇霉素靜脈滴注。當(dāng)藥物靜脈滴注后約1 h，患者出現(xiàn)胸悶、呼吸困難、四肢無力、行走困難，雙肺聽診檢查未聞及哮鳴音。處理措施：停藥靜脈滴注呼吸興奮劑等，0.5 h后患者出現(xiàn)呼吸衰竭，予以氣管插管、球囊輔助呼吸等搶救無效，患者于發(fā)病后1 h死亡。國內(nèi)外均有報(bào)道重癥肌無力患者應(yīng)用阿奇霉素后導(dǎo)致肌無力危象的發(fā)生。本例患者有重癥肌無力的病史，其在應(yīng)用阿奇霉素后表現(xiàn)為呼吸無力，認(rèn)為其呼吸困難為重癥肌無力本身所致的肌無力危象，與靜脈滴注阿奇霉素有密切的相關(guān)性，提示臨床對于有重癥肌無力病史的患者，盡量避免應(yīng)用阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。

4 心血管系統(tǒng)

4.1 房性早搏［19］1例25歲男患者，因急性闌尾炎給予阿奇霉素0.5 g加入5% 葡萄糖500 ml中靜脈滴注，滴速45滴/min。輸液過程中(輸注150 ml)患者訴心慌，檢查無其他癥狀。心電圖示：竇性心律、房性早搏(三聯(lián)律)，采取以下處理措施：停藥，給氧，靜推10 mg地塞米松等。該患者1 h后查心率102次/min，查心電圖：竇性心律、房性早搏(四聯(lián)律)，3 h后患者房性早搏漸消失，心率逐漸降至正常。本患者首次輸注阿奇霉素過程中就出現(xiàn)心律失常，停用阿奇霉素后心律逐漸轉(zhuǎn)至正常，而且該患者之前未使用過其他藥物，既往也無藥物過敏史和心臟病史，因此考慮為阿奇霉素所致。

4.2 輕微增加心血管死亡 Ray等［20］研究使用阿奇霉素、阿莫西林、左氧氟沙星和環(huán)丙沙星以及未使用抗生素各組發(fā)生心血管事件并致死的風(fēng)險(xiǎn)。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：阿奇霉素治療組與左氧氟沙星治療組在5 d的治療期間內(nèi)發(fā)生心血管事件并致死的風(fēng)險(xiǎn)與其他因素致死的風(fēng)險(xiǎn)相似，但兩組用藥風(fēng)險(xiǎn)高于阿莫西林、環(huán)丙沙星治療組和未使用抗生素組。2011年FDA對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的產(chǎn)品說明書中關(guān)于其引起QT間期延長和扭轉(zhuǎn)型室性心動過速等方面的信息進(jìn)行了審查，并于2012年3月份，修訂了阿奇霉素緩釋干混懸劑(商品名：Zmax)產(chǎn)品說明書中“警告和注意事項(xiàng)”部分，增加了關(guān)于該藥可致QT間期延長風(fēng)險(xiǎn)的信息。同時(shí)發(fā)布警告稱，對于某些高危人群(包括QT間期延長、心率過緩、低鉀血癥和低鎂血癥或正在使用抗心律失常藥的患者)阿奇霉素更易導(dǎo)致心臟電生理活動異常，引起致命性心律失常，因此，臨床在選用該類藥物時(shí)應(yīng)充分考慮風(fēng)險(xiǎn)-效益比。

5 血液系統(tǒng)

5.1 急性淋巴細(xì)胞性白血病［21］1例71歲男患者，因咳嗽周身不適等癥狀，靜滴阿奇霉素與三氮唑核苷(劑量不詳)幾日后，癥狀緩解而停藥。之后，患者感覺無力，食欲欠佳。又過1周后，患者再次出現(xiàn)咳嗽、咳血痰等癥狀，經(jīng)會診并做骨穿后，診斷為“急性淋巴細(xì)胞性白血病”。遂采取間斷給予輸血小板(6 U/次)3次，并輸血治療5次，同時(shí)常規(guī)保守、支持治療。經(jīng)14 d治療，血小板恢復(fù)正常，貧血明顯改善?？紤]該患者發(fā)病的原因?yàn)槿蚝塑蘸桶⑵婷顾芈?lián)合應(yīng)用副作用所致，三氮唑核苷有致貧血和白細(xì)胞減少的副作用，阿奇霉素有對白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)減少的副作用，而上述兩藥合用可加重其對血液系統(tǒng)及骨髓抑制作用。

6 其他

6.1 局部血管性水腫［22］1例37歲男患者，因支原體性尿道炎，給予阿奇霉素1.5 g溶于5%葡萄糖注射液內(nèi)500 ml緩慢靜滴，1次/d，靜滴約15 min時(shí)，患者感覺靜脈穿刺的右前臂出現(xiàn)癢感如螞蟻爬行，約10 min后患者右前臂出現(xiàn)水腫并癢感加劇。隨即處理如下：立即停止靜脈滴注阿奇霉素，改為口服治療，靜推注射地塞米松注射液，靜滴維生素C注射液200 mg和葡萄糖酸鈣注射液，采用周林頻譜儀局部理療1 h，后右前臂皮膚不適癥狀減輕，之后癥狀全部消失?；颊吒臑榭诜⑵婷顾仄委熀螅儆^察右前臂皮膚不適癥狀沒有出現(xiàn)。分析對于靜脈應(yīng)用注射用阿奇霉素出現(xiàn)血管性水腫的原因不詳，該例患者在應(yīng)用注射用阿奇霉素時(shí)出現(xiàn)血管性水腫，改為口服制劑卻沒出現(xiàn)血管性水腫，因此提示臨床醫(yī)生要遵循能口服用藥不肌肉注射，能肌肉注射不靜脈給藥的原則，來減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

6.2 肌肉劇痛［23］1例25歲女患者，因呼吸道感染，靜脈滴注乳糖酸阿奇霉素0.5 g，約5 min時(shí)，患者感雙上肢肌肉持續(xù)劇烈疼痛不能忍受，隨即停止輸液，予布洛芬緩釋膠囊口服以緩解疼痛，改用克林霉素磷酸酯，次日肌肉疼痛癥狀明顯緩解，雙上肢活動自如，但仍有輕微疼痛感，其他生命體征正常，繼續(xù)治療后癥狀消失。

綜上所述，對于阿奇霉素不良反應(yīng)的防治應(yīng)注意［24-27］：該藥在應(yīng)用時(shí)一定要有明確的指征，使用過程中要依據(jù)該藥品說明書標(biāo)注的用法、用量和療程使用，聯(lián)合其他藥物需要有聯(lián)合用藥的指征，并應(yīng)考慮與其他藥物之間的配伍禁忌，用前應(yīng)詢問患者病史及藥物過敏史者，對于有過敏史的患者需禁用或慎用，如需應(yīng)用，一定要嚴(yán)密觀察患者的反應(yīng)，出現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)給予相應(yīng)的治療。老年、腎功能不全和兒童患者一定慎用或減量使用。由于阿奇霉素排泄的主要途徑是肝膽系統(tǒng)，肝功能不全者慎用，嚴(yán)重肝病患者禁用，在用藥期間應(yīng)定期檢測肝功能。盡量使用口服給藥的形式;如需靜脈滴注，一定要嚴(yán)格控制滴速及藥物濃度(1.0 ～2.0 mg/ml)，同時(shí)輸液時(shí)間控制在100 ～120 min，可根據(jù)患者情況加用不同藥物，以預(yù)防和消除局部皮膚過敏及血管炎癥的發(fā)生。因此合理應(yīng)用阿奇霉素可以減少其不良反應(yīng)，達(dá)到最佳治療效果。

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