眼用即型凝膠的現(xiàn)狀與研究進(jìn)展

李 曼，張恩娟

(第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400037)

傳統(tǒng)眼用制劑主要是滴眼液和眼膏。隨著眼部藥動(dòng)學(xué)的研究逐步深入，研究者發(fā)現(xiàn)滴眼液給藥時(shí)絕大部分藥物通過(guò)鼻淚管和結(jié)膜流失，只有大約5%的藥物可被吸收[1]。由于藥物流失而頻繁給藥，又會(huì)造成藥物不良反應(yīng)(ADRs)增加及使用繁瑣等問(wèn)題。眼膏使用后常常導(dǎo)致患者視力模糊，影響正常生活，因此一般只能夜間給藥。新型眼用親水性凝膠雖然避免了傳統(tǒng)眼用制劑的不足，但是仍然存在給藥劑量不準(zhǔn)確和定量困難等問(wèn)題。眼用即型凝膠(insituforming eye gel)也稱為眼用原位凝膠，是一種以溶液狀態(tài)給藥，在用藥部位生理?xiàng)l件(包括溫度、pH值和離子)下，制劑中的高分子聚合物對(duì)環(huán)境刺激作出響應(yīng)而發(fā)生相變，形成半固體凝膠狀態(tài)的新型給藥系統(tǒng)。此概念首次提出是在20世紀(jì)80年代。眼用即型凝膠的特點(diǎn)是結(jié)合了各種傳統(tǒng)眼用制劑的優(yōu)勢(shì)，并且避免了其不足。根據(jù)高分子聚合物成膠機(jī)制的不同，眼用即型凝膠主要分為溫度敏感、pH敏感和離子敏感即型凝膠三類。本文對(duì)這三類眼用即型凝膠制劑的成膠機(jī)制、國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀、進(jìn)展及上市情況做一綜述。

1 溫度敏感即型凝膠

溫度敏感即型凝膠是利用某些高分子材料溶于溶劑后，在生理溫度下發(fā)生由液態(tài)到半固態(tài)相變而形成的即型凝膠，具有容易獲得,并且體內(nèi)、體外實(shí)用價(jià)值高的雙重優(yōu)勢(shì)[2]，是目前研究最為廣泛的一類即型凝膠。1982年，Miller等[3]首次制備了毛果蕓香堿溫度敏感即型凝膠，通過(guò)對(duì)比毛果蕓香堿滴眼液和含25%泊洛沙姆407(以下簡(jiǎn)稱P407)水溶液作為載體的溫度敏感即型凝膠的縮瞳效果，證實(shí)溫度敏感即型凝膠延長(zhǎng)了毛果蕓香堿的縮瞳時(shí)間，增強(qiáng)了其療效，從此拉開(kāi)了研究者對(duì)眼用即型凝膠新型輔料和制劑的研究序幕。溫度敏感材料分為合成材料和天然材料兩類，前者主要有泊洛沙姆類、聚氮-異丙基丙烯酰胺類(polynitrogen-isopropyl acrylamide，PNIPAAm)、聚乳酸乙醇酸共聚物(polylactic acid-glycolic acid，PLGA)等；后者主要有殼聚糖及其衍生物、纖維素類、木葡聚糖(xyloglucan)等。

1.1 用非離子型表面活性劑作為溫度敏感材料 泊洛沙姆是使用最為廣泛的溫度敏感材料，主要有P407和泊洛沙姆188(以下簡(jiǎn)稱P188)。常曉慧等[4]用P407與P188混合物作為溫度敏感材料，以阿奇霉素作為模型藥物，采用冷溶法制備溫度敏感凝膠，獲得了符合眼部應(yīng)用要求的溫度敏感凝膠處方。結(jié)果顯示，附加劑對(duì)該凝膠的相變溫度影響較小，凝膠中的藥物釋放接近一級(jí)釋放，釋藥平穩(wěn)，有較好的臨床應(yīng)用前景。P407安全性高，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于直腸、口腔、鼻和眼等局部給藥系統(tǒng)[5]；但是它同時(shí)具有生物黏附性能不好、對(duì)水的滲透性太高等缺點(diǎn)[6]，因此常常與P188或者黏膜黏附劑合用，從而優(yōu)化其相變溫度，增強(qiáng)生物膜黏附性。Gonjari等[7]以氟康唑?yàn)槟Ｐ退幬?，P407為溫度敏感材料制備了眼用即型溫度敏感凝膠，并加入了不同的黏膜黏附劑，分別為乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)K4M和聚維酮(PVP)K30。結(jié)果顯示，以P407為基質(zhì)，加入三種黏附劑后，均可獲得透明、均一的凝膠，且延展性好，pH值6.8～7.3，符合眼部應(yīng)用要求。該凝膠在羊角膜表面的生物黏附性令人滿意，凝膠強(qiáng)度良好。研究表明，將溫度敏感材料和黏膜黏附劑合用制備溫度敏感即型凝膠，可有效延長(zhǎng)藥物在眼部的滯留時(shí)間。

1.2 天然溫度敏感材料 相對(duì)于合成溫度敏感材料，天然溫度敏感材料具有可生物降解的優(yōu)勢(shì)，主要材料有甲基纖維素(MC)、木葡聚糖和殼聚糖等。Bain等[8]研制了一種以MC為溫度敏感材料，酮咯酸氨丁三醇為模型藥物的眼用即型凝膠。研究發(fā)現(xiàn)，僅以MC為溫度敏感材料，相變溫度為61.2 ℃，依次加入黏膜黏附劑聚乙烯醇(PVA)和氯化鈉后，相變溫度均降低，可得到在眼部生理溫度下發(fā)生相轉(zhuǎn)變的凝膠，延長(zhǎng)了藥物的釋放時(shí)間，并且相變溫度的降低和釋藥時(shí)間的延長(zhǎng)與PVA的分子量有關(guān)。Lü等[9]將聚3-噻吩乙酸銨(PATT-NH4)加入到MC溫度敏感凝膠中，發(fā)現(xiàn)用混合基質(zhì)制備的溫度敏感凝膠顯示出明顯的剪切稀化特性。當(dāng)加入PATT-NH4濃度>0.15%時(shí)，在低溫下也能觀察到該混合物的弱凝膠樣行為。流變學(xué)測(cè)定和量熱學(xué)測(cè)定結(jié)果均表明，PATT-NH4的存在改變了MC溶液的相變溫度，并且相變溫度隨PATT-NH4濃度的增加而升高。以上研究表明，可以通過(guò)加入其他輔料來(lái)改變MC的相變溫度，使之可能應(yīng)用于即型凝膠給藥系統(tǒng)，相關(guān)研究需要進(jìn)一步深入。

木葡聚糖是一種存在于酸豆(TamarindusindicaLinn.)種子中的多糖，當(dāng)被β-半乳糖苷酶部分降解時(shí)，顯示溫度敏感特性。Miyazaki等[10]以酶降解的木葡聚糖為溫度敏感材料制備了溫度敏感凝膠，并與含等量鹽酸毛果蕓香堿的P407(商品名 普朗尼克F127)溫度敏感凝膠進(jìn)行對(duì)比，以瞳孔直徑縮小的程度和持續(xù)時(shí)間為評(píng)價(jià)指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)以1.5%木葡聚糖與25% P407作為溫度敏感材料制備的凝膠增強(qiáng)縮瞳作用、延長(zhǎng)釋藥時(shí)間的效果近似相等。作為溫度敏感材料使用時(shí)，相對(duì)較低的濃度可能使木葡聚糖成為更加合適的選擇之一，并且木葡聚糖本來(lái)就是一種應(yīng)用非常廣泛的食品添加劑，因此其應(yīng)用前景也相當(dāng)廣闊。

殼聚糖是由幾丁質(zhì)脫乙?；玫降囊环N氨基葡聚糖，具有良好的生物相容性、可降解性和安全性，被應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)工程等諸多領(lǐng)域，例如用多元醇中和等方法修飾的殼聚糖作為溫度敏感材料制備眼用即型凝膠給藥系統(tǒng)。Xu等[11]將乙二醇?xì)ぞ厶呛脱趸暮Ｔ逅猁}水溶液簡(jiǎn)單混合作為溫度敏感材料，制備了貝伐珠單抗[商品名 安維汀(Avastin)]眼用溫度敏感凝膠。體內(nèi)釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，貝伐珠單抗在最初4 h內(nèi)有突釋現(xiàn)象，后續(xù)3 d維持緩慢釋放行為。這為其他在眼球內(nèi)滯留時(shí)間短的藥物提供了控制釋放的可能。其他幾種溫度敏感眼用即型凝膠的研究情況見(jiàn)表1。

2 離子敏感即型凝膠

離子敏感材料多為多糖的衍生物，應(yīng)用于眼部時(shí)，與淚液中的離子結(jié)合，發(fā)生構(gòu)象改變，形成凝膠。這類材料主要有黃原膠(xanthan gum)、胞外多糖膠(gellan gum，去乙酰胞外多糖膠商品名為Gelrite或Kelcogel)[20]、角叉菜膠(carrageenan)和海藻酸鹽等。另外，殼聚糖不僅是一種溫度敏感材料，同時(shí)又是一種離子敏感材料[21]。Rupenthal等[22，23]分別用黃原膠、胞外多糖膠、角叉菜膠和海藻酸鹽四種陰離子多糖，以及不帶電荷的HPMC和帶正電荷的殼聚糖制備了眼用即型凝膠。藥物體外釋放實(shí)驗(yàn)顯示，所有即型凝膠與水溶液相比，都延長(zhǎng)了親水性藥物的體外釋放時(shí)間。體內(nèi)釋放實(shí)驗(yàn)顯示，給藥120 min后，由黃原膠、胞外多糖膠、角叉菜膠制備的毛果蕓香堿即型凝膠的藥-時(shí)曲線下面積比傳統(tǒng)滴眼液增加了2.5倍。其他幾種離子敏感即型凝膠的研究情況見(jiàn)表1。

3 pH敏感即型凝膠

應(yīng)用最廣泛的pH敏感材料是卡波姆，由于淚液pH值為7.2～7.4，呈中性，而卡波姆結(jié)構(gòu)式中含有羧基，溶脹后呈酸性并為液態(tài)，當(dāng)其應(yīng)用于眼部與淚液接觸后，pH值發(fā)生改變，液態(tài)卡波姆黏度瞬間增加，轉(zhuǎn)變?yōu)榘牍腆w。其他pH敏感材料還有鄰苯二甲酸醋酸纖維素(cellulose acetophthalate，CAP)[24]和殼聚糖。研究發(fā)現(xiàn)，pH敏感材料的相變機(jī)制為電荷間的排斥作用，導(dǎo)致分子鏈伸展或相互纏結(jié)[20]。Song等[25]制備了以卡波姆940為成膠劑，以HPMC為黏膜黏附劑的眼用鹽酸青藤堿即型凝膠，并對(duì)制劑的成膠性、藥物釋放、眼部刺激性、消除時(shí)間和藥動(dòng)學(xué)等特性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。研究過(guò)程中，凝膠沒(méi)有明顯的眼部刺激性和毒性反應(yīng)發(fā)生，并且凝膠中的藥物可緩慢釋放長(zhǎng)達(dá)8 h，藥物消除時(shí)間延長(zhǎng)，藥-時(shí)曲線下面積和峰濃度分別是滴眼液的2.70和1.79倍。其他pH敏感眼用即型凝膠的在研情況見(jiàn)表1。

表1 眼用即型凝膠正在研究的品種一覽表

4 國(guó)內(nèi)外審批及上市情況

4.1 國(guó)外上市情況 1998年美國(guó)專利商標(biāo)局授權(quán)默克公司研發(fā)的“馬來(lái)酸噻嗎洛爾長(zhǎng)效滴眼劑”(商品名 Timoptol-Xe，譯名 添眼清一善)藥品專利[26]，并成為第一個(gè)由FDA批準(zhǔn)上市的眼用即型凝膠，屬于離子敏感即型凝膠，離子敏感材料為胞外多糖膠。印度Sun Pharma 公司以0.5%的馬來(lái)酸噻嗎洛爾為主藥，以胞外多糖膠作為離子敏感材料研制上市了一種眼用即型凝膠，商品名為T(mén)imolet GFS (Timolet Gel Forming Solution)。研究發(fā)現(xiàn)，與滴眼液相比，Timolet GFS提高了藥物的生物利用度并促進(jìn)藥物的滲透；藥物的血漿濃度比應(yīng)用滴眼液后有大幅降低，因此減少了藥物的全身毒副作用[27，28]。日本和澳大利亞已有兩種以P407為溫度敏感材料的眼用模擬淚液即型凝膠上市[29]，同時(shí)美國(guó)愛(ài)爾康研究有限公司和美國(guó)默克公司[30]分別以黃原膠和胞外多糖膠為響應(yīng)材料，制備了含0.5%馬來(lái)酸噻嗎洛爾的眼用凝膠，分別命名為T(mén)imolol GFS 0.5%和Timoptic XE 0.5%。

4.2 國(guó)內(nèi)審批情況 目前，國(guó)內(nèi)有多家單位申請(qǐng)眼用即型凝膠的臨床試驗(yàn)，但目前還沒(méi)有上市產(chǎn)品。使用過(guò)的名稱有多個(gè)，如在體凝膠、緩釋滴眼液、原位凝膠等。后經(jīng)國(guó)家藥典委員會(huì)批準(zhǔn)，統(tǒng)一將劑型命名為“眼用即型凝膠”[29]。國(guó)內(nèi)眼用即型凝膠的申報(bào)和審批情況見(jiàn)表2。

表2 國(guó)內(nèi)眼用即型凝膠審批情況一覽表a

5 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，溫度敏感、pH敏感和離子敏感的眼用即型凝膠各有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)并且互相不可替代，均可應(yīng)用于眼部給藥。作者認(rèn)為如需選擇一種最優(yōu)的即型凝膠，應(yīng)分別制備3種即型凝膠，然后再對(duì)比其各方面性質(zhì)，這樣才能真正優(yōu)選出最適宜某種藥物的眼用即型凝膠。眼用即型凝膠從出現(xiàn)至今，一直受到國(guó)內(nèi)外研究人員的高度重視，國(guó)外已有產(chǎn)品上市，國(guó)內(nèi)也有多個(gè)研究獲得了臨床批件，這得益于其優(yōu)于傳統(tǒng)眼用制劑的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。隨著材料科學(xué)的不斷發(fā)展和制劑工藝研究的逐步深入，相信眼用即型凝膠會(huì)得到更好的開(kāi)發(fā)，為臨床眼科用藥提供更好的選擇。由于國(guó)外即型凝膠沒(méi)有固定的通用名，因此檢索比較困難。作者認(rèn)為在新藥迅速發(fā)展的今天，為了方便研究人員的檢索，同類新型給藥系統(tǒng)的藥品應(yīng)使用規(guī)范、統(tǒng)一的通用名，以便于科研工作者查閱相關(guān)藥品信息。

【參考文獻(xiàn)】

[1] Urtti A，Pipkin J D，Rork G，etal.Controlled drug delivery devices for experimental ocular studies with timolol 2.Ocular and systemic absorption in rabbits[J].Int J Pharm，1990，61(3)：241-249.

[2] He C，Kim S W，Lee D S.Insitugelling stimuli-sensitive block copolymer hydrogels for drug delivery[J].J Control Release，2008，127(3)：189-207.

[3] Miller S C，Donovan M D.Effect of poloxamer 407 gel on the miotic activity of pilocarpine nitrate in rabbits[J].Int J Pharm，1982，12(2-3)：147-152.

[4] 常曉慧，閆笑笑，賀 霞，等.阿奇霉素原位凝膠滴眼液的制備及體外釋放機(jī)制考察[J].中國(guó)新藥雜志，2011，20(16)：1577-1582.

Chang XiaoHui,Yan XiaoXiao,He Xia,etal. Preparation of ophthalmic thermosensitiveinsitugel of azithromycin and theinvitrorelease mechanism[J].Chin J New Drugs,2011，20(16)：1577-1582.In Chinese with English abstract.

[5] Dumortier G，Grossiord J L，Agnely F，etal.A review of poloxamer 407 pharmaceutical and pharmacological characteristics[J].Pharm Res，2006，23(12)：2709-2728.

[6] Yuan Y，Cui Y，Zhang L，etal.Thermosensitive and mucoadhesiveinsitugel based on poloxamer as new carrier for rectal administration of nimesulide[J].Int J Pharm，2012，430 (1-2)：114-119.

[7] Gonjari I D，Hosmani A H，Karmarkar A B，etal.Formulation and evaluation ofinsitugelling thermoreversible mucoadhesive gel of fluconazole[J].Drug Discov Ther，2009，3(1)：6-9.

[8] Bain M K，Bhowmick B，Maity D，etal.Effect of PVA on the gel temperature of MC and release kinetics of KT from MC based ophthalmic formulations[J].Int J Biol Macromol，2012，50(3)：565-572.

[9] Lü RenLiang，Luan Tu，Yu FengYuan，etal.Rheological and micro-DSC studies on the aqueous mixtures of methylcellulose and ammonium poly(3-thiophene acetic acid)[J].Carbohydr Polym，2011，85(4)：862-868.

[10] Miyazaki S，Suzuki S，Kawasaki N，etal.Insitugelling xyloglucan formulations for sustained release ocular delivery of pilocarpine hydrochloride[J].Int J Pharm，2001，229(1-2)：29-36.

[11] Xu X，Weng Y，Xu L，etal.Sustained release of Avastin from polysaccharides cross-linked hydrogels for ocular drug delivery[J].Int J Biol Macromol，2013，60：272-276.

[12] Gratieri T，Gelfuso G M，Rocha E M，etal.A poloxamer/chitosaninsituforming gel with prolonged retention time for ocular delivery[J].Eur J Pharm Biopharm，2010，75(2)：186-193.

[13] Lai JuiYang，Hsieh A C.A gelatin-g-poly(N-isopropylacrylamide)biodegradableinsitugelling delivery system for the intracameral administration of pilocarpine[J].Biomaterials，2012，33(7)：2372-2387.

[14] He ZiXin，Wang ZhouHua，Zhang HaoHao，etal.Doxycycline and hydroxypropyl-β-cyclodextrin complex in poloxamer thermal sensitive hydrogel for ophthalmic delivery[J].Acta Pharm Sin B，2011，1(4)：254-260.

[15] Mayol L，Quaglia F，Borzacchiello A，etal.A novel poloxamers/hyaluronic acidinsituforming hydrogel for drug delivery：rheological，mucoadhesive andinvitrorelease properties[J].Eur J Pharm Biopharm，2008，70(1)：199-206.

[16] Gan Li，Gan Yong，Zhu ChunLiu，etal.Novel microemulsioninsituelectrolyte-triggered gelling system for ophthalmic delivery of lipophilic cyclosporine A：invitroandinvivoresults[J].Int J Pharm,2009，365(1-2)：143-149.

[17] Tayel S A，El-Nabarawi M A，Tadros M I，etal.Promising ion-sensitiveinsituocular nanoemulsion gels of terbinafine hydrochloride：design，invitrocharacterization andinvivoestimation of the ocular irritation and drug pharmacokinetics in the aqueous humor of rabbits[J].Int J Pharm，2013，443(1-2)：293-305.

[18] Gupta H，Aqil M，Khar R K，etal.Development and characterization of99mTc-timolol maleate for evaluating efficacy ofinsituocular drug delivery system[J].AAPS PharmSciTech，2009，10(2)：540-546.

[19] Gupta S，Vyas S P.Carbopol/chitosan based pH triggeredinsitugelling system for ocular delivery of timolol maleate[J].Sci Pharm，2010，78(4)：959-976.

[20] 魏 剛，徐 暉，鄭俊民.原位凝膠的形成機(jī)制及在藥物控制釋放領(lǐng)域的應(yīng)用[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2003，38(8)：564-568.

Wei Gang,Xu Hui,Zheng JunMin.Gelation mechanism ofinsitugel and its applications in drug controlled release[J].Chin Pharm J,2003,38(8):564-568.In Chinese.

[21] Bhattarai N，Gunn J，Zhang M.Chitosan-based hydrogels for controlled，localized drug delivery[J].Adv Drug Deliv Rev，2010，62(1)：83-99.

[22] Rupenthal I D，Green C R，Alany R G.Comparison of ion-activatedinsitugelling systems for ocular drug delivery.Part 1：Physicochemical characterisation andinvitrorelease[J].Int J Pharm，2011，411(1-2)：69-77.

[23] Rupenthal I D，Green C R，Alany R G.Comparison of ion-activatedinsitugelling systems for ocular drug delivery.Part 2：Precorneal retention andinvivopharmacodynamic study[J].Int J Pharm，2011，411(1-2)：78-85.

[24] Shastri D H,Patel L D,Parikh R K.Studies oninsituhydrogel:a smart way for safe and sustained ocular drug delivery[J].J Young Pharm,2010,2(2):116-120.

[25] Song J，Bi H，Xie X，etal.Preparation and evaluation of sinomenine hydrochlorideinsitugel for uveitis treatment[J].Int Immunopharmacol，2013，17(1)：99-107.

[26] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.美國(guó)默克公司的噻嗎心安馬來(lái)酸長(zhǎng)效滴眼劑終止藥品行政保護(hù)(第65號(hào))[EB/OL].(2005-07-08)[2013-10-15].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0077/11224.html

China Food and Drug Administration.Termination of administrative protection of Timoptol-Xe(timolo maleate)produced by Merck Corporation(No.65)[EB/OL].(2005-07-08)[2013-10-15].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0077/11224.html.In Chinese.

[27] Shedden A，Laurence J，Tipping R，etal.Efficacy and tolerability of timolol maleate ophthalmic gel-forming solutionversustimolol ophthalmic solution in adults with open-angle glaucoma or ocular hypertension：a six-month，double-masked，multicenter study[J].Clin Ther，2001，23(3)：440-450.

[28] Shedden A H，Laurence J，Barrish A，etal.Plasma timolol concentrations of timolol maleate：timolol gel-forming solution(TIMOPTIC-XE)once dailyversustimolol maleate ophthalmic solution twice daily[J].Doc Ophthalmol，2001，103(1)：73-79.

[29] 寧黎麗.眼用即型凝膠特點(diǎn)及研發(fā)過(guò)程中需關(guān)注的問(wèn)題[J].中國(guó)新藥雜志，2007，16(13)：988-990.

Ning LiLi.Characteristics ofinsituforming eye gel and problems deserving attention in researches[J].Chin J New Drugs,2007，16(13)：988-990.In Chinese.

[30] Schenker H I, Silver L H.Long-term intraocular pressure-lowering efficacy and safety of timolol maleate gel-forming solution 0.5% compared with Timoptic XE 0.5% in a 12-month study[J].Am J Ophthalmol，2000，130(2)：145-150.