奧曲肽聯(lián)合ERCP+留置內(nèi)支架對胰頭癌治療效果的臨床分析

鄭丹 范彥 黃曉東 廖宇圣 張姮 王萍 吳杰

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，預(yù)后差，總體5年生存率1%～4%[1]，1年生存率10%左右，中位生存期3～4個月[2]。80%以上的胰腺癌患者在診斷時已是晚期，且不能行手術(shù)切除治療[3]。胰頭癌占全部胰腺癌的60%～70%，對并發(fā)阻塞性黃疸的胰頭癌患者減黃治療及綜合治療是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。ERCP+留置內(nèi)支架無疑是胰腺癌導(dǎo)致的阻塞性黃疸的一線治療方案[4]，但ERCP+留置內(nèi)支架本身并不能阻止腫瘤的生長，一些由腫瘤本身引起的癥狀并不能減輕或解除。奧曲肽是一種人工合成的天然生長抑素(SS)的8肽衍生物，能抑制神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生長，亦能抑制胰腺分泌及胰腺腫瘤的生長[5]。為此，本研究聯(lián)合應(yīng)用奧曲肽和ERCP+留置內(nèi)支架術(shù)治療并發(fā)阻塞性黃疸的胰頭癌患者，觀察其療效。

資料與方法

一、臨床資料

收集2006年1月至2011年12月武漢市中心醫(yī)院消化內(nèi)科收治的99例并發(fā)阻塞性黃疸的胰頭癌患者資料。所有患者均經(jīng)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、肝功能及腫瘤標(biāo)志物CA19-9檢測等明確診斷，且不能或不愿意接受外科治療及腫瘤放、化療治療。采用隨機(jī)、平行對照的方法，使用DPS統(tǒng)計軟件的隨機(jī)分組功能，制定樣本數(shù)為99例，將入選患者分為對照組和聯(lián)合治療組(治療組)。

二、腫瘤分期

依據(jù)2011《NCCN胰腺癌臨床實踐指南》[6]，將腫瘤分為5期。即按照TNM分期，并根據(jù)影像學(xué)檢查的原發(fā)腫瘤情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處其他臟器轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行分期。

三、治療方法

對照組患者僅采用ERCP+留置內(nèi)支架(金屬支架)行減黃治療，治療組患者在ERCP+留置內(nèi)支架(金屬支架)治療同時給予奧曲肽(善寧)0.1 mg皮下注射，每日2次，連續(xù)注射90 d以上，直至病死。

四、觀察指標(biāo)

所有病例均每月復(fù)查肝功能(膽紅素)，記錄患者術(shù)前及術(shù)后惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、納差等癥狀的發(fā)生情況，注射部位皮膚疼痛及術(shù)后胰腺炎的發(fā)生率，患者術(shù)后平均生存時間。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、一般情況

對照組51例，其中男性27例，女性24例，年齡46～85歲，平均(71±10)歲，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期腫瘤分別有3、32、11、5例，血清總膽紅素98.3～495.2 μmol/L，平均(253.3±103.5)μmol/L，直接膽紅素82.4～354.2 μmol/L，平均(182.4±80.3)μmol/L。治療組48例，其中男性25例，女性23例，年齡48～86歲，平均(72±10)歲，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期腫瘤分別有2、30、13、3例，血清總膽紅素103.3～483.5 μmol/L，平均(258.5±104.7) μmol/L，直接膽紅素85.9～356.4 μmol/L，平均(178.6±78.4)μmol/L。兩組患者年齡、血膽紅素水平、胰腺癌分期差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。由于所有患者未做手術(shù)，也未行胰腺穿刺活檢，故沒有獲得腫瘤的病理檢查資料。

二、治療前后患者血膽紅素水平的變化

對照組治療后6例患者再次出現(xiàn)黃疸，考慮支架阻塞，其中3例患者再次行ERCP+留置內(nèi)支架后黃疸消退，另3例患者未再次行支架置入術(shù)，均在一個月左右病死。其余45例患者膽紅素均下降至基本正常(血清總膽紅素低于正常值的2倍)。治療組患者治療后血膽紅素均下降至基本正常，且直至患者病死前無1例出現(xiàn)支架阻塞。

三、治療前后消化道癥狀改善情況

治療前兩組患者惡心、嘔吐，腹痛，納差發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后兩組患者惡心、嘔吐，腹痛，納差發(fā)生率均較治療前明顯下降，且治療組的下降顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05，表1)。

表1 治療前后兩組消化道癥狀發(fā)生率比較

四、并發(fā)癥

對照組有3例術(shù)后發(fā)生急性胰腺炎，治療后緩解。治療組無1例術(shù)后發(fā)生胰腺炎，但有3例注射部位發(fā)生皮膚疼痛，經(jīng)更換注射部位后疼痛緩解，2例在開始幾次注射奧曲肽后有惡心癥狀，但能自行緩解，后來長期注射時并無任何不適。

五、患者平均生存時間

99例患者均獲跟蹤隨訪。對照組患者平均生存時間為(7.3±5.3)個月，中位生存時間為7.3個月。治療組患者平均生存時間為(14.4±8.7)個月，中位生存時間為12.3個月。兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=6.53,P<0.05)。

討 論

60%～70%胰腺癌發(fā)生于胰頭部，隨著腫瘤的增大，常常堵塞胰管和膽總管，導(dǎo)致膽囊腫大、梗阻性黃疸等癥狀，易獲得診斷。對于可手術(shù)切除治療的患者應(yīng)積極鼓勵患者行手術(shù)治療，因早期胰腺癌手術(shù)治療的獲益最大，中位生存時間較長。對于不能手術(shù)切除的胰頭癌，置入膽總管支架減輕黃疸無疑是改善肝功能的最好辦法，已經(jīng)成為一線的治療方案[7]。

Nguyen-Tang等[8]和Espinel等[9]的研究結(jié)果均顯示ERCP+留置內(nèi)支架減黃治療能減輕黃疸、改善患者癥狀。中晚期胰腺癌由于膽胰管狹窄或梗阻可致疼痛，或壓迫十二指腸造成梗阻也可造成疼痛，內(nèi)支架的植入可有效緩解疼痛。內(nèi)引流術(shù)對患者的生理改變較小，避免了外引流造成的膽汁丟失所引起的一系列并發(fā)癥，同時改善患者的生活質(zhì)量，并延長生命[10]。本研究結(jié)果顯示，通過ERCP+支架置入術(shù)治療胰腺癌并阻塞性黃疸患者后血膽紅素水平均下降至基本正常水平，并且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，與文獻(xiàn)報道的結(jié)果一致。當(dāng)然，一些由腫瘤本身引起的癥狀則不能通過內(nèi)置支架來解決。例如有些疼痛是由于癌腫沿神經(jīng)鞘浸潤或壓迫腹腔神經(jīng)叢引起的頑固腹痛和腰背痛，這些腹痛是ERCP+留置內(nèi)支架引流所不能緩解的，需要輔助麻醉鎮(zhèn)痛藥或神經(jīng)阻滯或切除術(shù)來解決。

吉西他濱的出現(xiàn)是胰腺癌化療的一個進(jìn)步。Storniolo等[11]進(jìn)行的一項多中心、3 000例晚期胰腺癌的臨床研究表明，吉西他濱可以改善晚期胰腺癌患者的生活質(zhì)量及延長生存期，但其單藥的有效率只有13%～18%[12]，且化療藥物多少有不良反應(yīng)，如肝毒性、血細(xì)胞減少、乏力、消化道癥狀等，腫瘤患者耐受性差。

近年來生長抑素(SS)及其類似物對腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用日益受到關(guān)注。張群華等[13]報道，SS能抑制胰腺癌的生長，促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，其作用呈濃度依賴性。奧曲肽是一種人工合成的天然SS的8肽衍生物。Shimon等[14]研究報道，奧曲肽可明顯抑制胰腺癌細(xì)胞的生長，促進(jìn)其細(xì)胞凋亡，提高胰腺癌患者的中位生存期。且奧曲肽的不良反應(yīng)小，患者耐受性高。奧曲肽對腫瘤生長的抑制作用機(jī)制可能是：(1)通過抑制DNA合成和細(xì)胞復(fù)制直接抑制腫瘤生長[15]；(2)間接抑制腫瘤生長因子的合成[16]；(3)抑制血管生成，間接控制腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移[17-18]。

本研究在ERCP+支架置入術(shù)基礎(chǔ)上給予皮下注射奧曲肽的方法治療胰腺癌并阻塞性黃疸患者，治療后患者臨床癥狀的改善優(yōu)于未用奧曲肽的對照組，術(shù)后未出現(xiàn)支架堵塞的情況，無1例發(fā)生急性胰腺炎，中位生存時間達(dá)12.3個月，明顯高于對照組7.3個月，即使是Ⅳ期患者治療后的平均生存時間亦達(dá)4.1個月，較文獻(xiàn)報道不治療患者的1.3個月的生存時間明顯延長，表明奧曲肽聯(lián)合ERCP下內(nèi)支架植入術(shù)治療伴阻塞性黃疸的胰頭癌患者能有效改善患者生活質(zhì)量，延長生存時間，是一種臨床上可操作性強(qiáng)、患者接受度高、療效確切的治療方法。

參 考 文 獻(xiàn)

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