Kisspeptin調(diào)節(jié)肽參與多囊卵巢綜合征的研究進(jìn)展

劉現(xiàn)娜，張寧

作者單位：1濱州醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院，山東 煙臺(tái) 264003；2煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，山東 煙臺(tái) 264000

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期女性常見的生殖內(nèi)分泌疾病，以排卵障礙、雄激素過多，以及卵巢多囊樣改變?yōu)橹饕卣鳎瑫r(shí)還會(huì)伴隨胰島素抵抗、肥胖、心血管疾病、糖脂代謝障礙等異常［1-2］。1996年Lee等［3］從抑制惡性黑色素瘤轉(zhuǎn)移的細(xì)胞中分離出一種新的基因片段，后被命名為KISS-1基因，編碼Kisspeptin調(diào)節(jié)肽［1］。在下丘腦中Kisspeptin調(diào)節(jié)肽與KISS-1R基因編碼的GPR54受體結(jié)合后，特定作用于下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元進(jìn)行神經(jīng)信號(hào)的傳遞，該信號(hào)傳導(dǎo)通路是Kisspeptin調(diào)節(jié)肽刺激下丘腦-垂體-卵巢軸（HPO軸）的主要方式［4-7］。PCOS病人體內(nèi)存在生殖內(nèi)分泌異常及糖、脂代謝的異常，肥胖發(fā)生率高，而Kisspeptin調(diào)節(jié)肽作為生殖內(nèi)分泌及能量代謝的紐帶可能參與PCOS的發(fā)生及發(fā)展［8-10］。

1 Kisspeptin調(diào)節(jié)肽對(duì)PCOS病人生殖內(nèi)分泌的影響

正常女性月經(jīng)周期中雌激素水平隨著卵泡發(fā)育逐漸升高，增高的雌激素激活下丘腦中的KISS-1基因，該基因表達(dá)Kisspeptin調(diào)節(jié)肽作用于下丘腦的GnRH神經(jīng)元，從而引發(fā)GnRH釋放，形成促黃體生成素（LH）峰，誘發(fā)排卵［11-12］。大量研究表明，PCOS病人血清及卵泡液中Kisspeptin調(diào)節(jié)肽水平高于正常女性，且隨Kisspeptin調(diào)節(jié)肽水平的升高血清中LH及游離雄激素水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［1-2，8，13-18］。有研究者發(fā)現(xiàn)PCOS病人體內(nèi)高表達(dá)Kisspeptin調(diào)節(jié)肽，為了尋找Kisspeptin調(diào)節(jié)肽升高的原因，隨后Bran?avan等［19］、Albalawi等［20］研究PCOS病人下丘腦中KISS-1和KISS-1R基因突變與血清Kisspeptin調(diào)節(jié)肽水平的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)PCOS病人體內(nèi)KISS-1與KISS-1R基因突變的頻率較正常人高。KISS-1基因突變導(dǎo)致Kisspeptin調(diào)節(jié)肽過度表達(dá)；同時(shí)KISS-1R基因突變改變了GPR54的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致Kisspeptin調(diào)節(jié)肽與GPR54受體結(jié)合能力升高。這兩者協(xié)同作用導(dǎo)致Kisspeptin調(diào)節(jié)肽過度刺激GnRH神經(jīng)元，從而導(dǎo)致HPO軸功能紊亂，參與PCOS的發(fā)生過程。

PCOS病人體內(nèi)高水平的Kisspeptin調(diào)節(jié)肽通過對(duì)中樞及外周雙重調(diào)控發(fā)揮作用，一方面，Li等［21］在嚙齒類動(dòng)物模型中，發(fā)現(xiàn)下丘腦的弓狀核和室前腹周核（AVPV）都存在Kisspeptin神經(jīng)元群，弓狀核部位的Kisspeptin神經(jīng)元群是調(diào)節(jié)HPO軸的關(guān)鍵部位。PCOS病人下丘腦ARC部位高水平的Kisspeptin調(diào)節(jié)肽過度刺激GnRH神經(jīng)元，促進(jìn)下丘腦釋放GnRH，大量的GnRH促進(jìn)垂體釋放LH。同時(shí)升高的Kisspeptin調(diào)節(jié)肽誘導(dǎo)下丘腦GnRH神經(jīng)元對(duì)體內(nèi)雌二醇和孕激素的正反饋?zhàn)饔?，下調(diào)雌二醇和孕激素對(duì)GnRH神經(jīng)元的負(fù)反饋?zhàn)饔茫?8］，即使體內(nèi)有高水平的雌二醇、孕激素，GnRH神經(jīng)元也會(huì)持續(xù)刺激垂體釋放過量的LH［22］。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)高水平的Kisspeptin調(diào)節(jié)肽不影響垂體釋放促卵泡生成素（FSH），分析可能是因?yàn)镵ISS-1基因中rs4889的突變影響了Kisspeptin調(diào)節(jié)肽激活LH分泌的機(jī)制，該位點(diǎn)突變對(duì)FSH的分泌機(jī)制無明顯影響［20］，導(dǎo)致LH或LH/FSH異常升高，升高的LH促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞以及間質(zhì)細(xì)胞合成過多雄激素，雄激素水平過高促進(jìn)卵泡顆粒細(xì)胞過早黃素化和凋亡，導(dǎo)致卵巢中卵泡發(fā)育成熟障礙及卵巢多囊樣改變［14，16，23］。另一方面，高水平的Kisspeptin調(diào)節(jié)肽不僅在中樞發(fā)揮作用，影響性激素的分泌導(dǎo)致HPO軸功能紊亂，PCOS病人卵巢局部微環(huán)境內(nèi)也有較高水平的Kisspeptin調(diào)節(jié)肽，可以直接作用于卵巢，刺激卵巢內(nèi)過早黃素化的顆粒細(xì)胞分泌過量的雌二醇和孕激素，改變卵巢微環(huán)境，從外周水平促進(jìn)卵巢多囊樣改變［13-14，24］。因此高水平的Kisspeptin調(diào)節(jié)肽通過中樞及外周雙重調(diào)控作用促進(jìn)PCOS的發(fā)生及發(fā)展。

也有學(xué)者持有不同觀點(diǎn)，Panidis等［25］、Albalawi等［20］研究發(fā)現(xiàn)并不是所有PCOS病人血清Kisspeptin調(diào)節(jié)肽水平均高于正常女性，Kisspeptin調(diào)節(jié)肽并不直接作用促進(jìn)LH的分泌，Kisspeptin調(diào)節(jié)肽的升高與LH的升高并沒有明顯相關(guān)性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Pani?dis等［25］還發(fā)現(xiàn)PCOS病人體內(nèi)隨Kisspeptin調(diào)節(jié)肽的升高，血清中游離雄激素水平降低。對(duì)于研究結(jié)果的差異，Tang等［2］總結(jié)發(fā)現(xiàn)，PCOS根據(jù)臨床表現(xiàn)及特征可分為不同的表型，不同的亞型具有不同的代謝特征，Kisspeptin調(diào)節(jié)肽水平的變化因PCOS病人不同亞型而不同，但現(xiàn)有的研究中沒有評(píng)估不同亞型PCOS病人的Kisspeptin調(diào)節(jié)肽水平，還需繼續(xù)研究明確。

2 Kisspeptin調(diào)節(jié)肽與PCOS病人能量代謝的關(guān)系

有研究報(bào)道Kisspeptin調(diào)節(jié)肽不僅刺激HPO軸通過引發(fā)HPO軸功能紊亂導(dǎo)致生殖內(nèi)分泌的異常［26］，還與體內(nèi)能量代謝有重要的聯(lián)系［10，27］。體內(nèi)能量代謝狀態(tài)是調(diào)節(jié)生殖分泌的關(guān)鍵信號(hào)［28］，下丘腦中KISS-1系統(tǒng)是能量代謝狀態(tài)的傳感器，介導(dǎo)能量代謝及生殖內(nèi)分泌的調(diào)控［29］。

Backholer等［30］從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)下丘腦中的Kisspeptin神經(jīng)元細(xì)胞表面表達(dá)瘦素受體，可以對(duì)體內(nèi)的瘦素做出反應(yīng)，瘦素能夠反應(yīng)能量代謝狀態(tài)，借此傳達(dá)體內(nèi)能量代謝信息，體內(nèi)瘦素水平可以對(duì)Kisspeptin神經(jīng)元細(xì)胞中KISS-1基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。體內(nèi)能量?jī)?chǔ)備過多時(shí)，脂肪組織內(nèi)瘦素水平升高，下丘腦中KISS-1基因的表達(dá)上調(diào)［31］，過多的Kisspeptin調(diào)節(jié)肽會(huì)參與生殖內(nèi)分泌的調(diào)控［32］。PCOS病人大多伴有高胰島素血癥、胰島素抵抗及糖脂代謝異常［33］，高水平的血糖、血脂及過量的胰島素可以促進(jìn)脂肪細(xì)胞產(chǎn)生瘦素，致瘦素水平明顯高于健康人［34］。瘦素作用于相應(yīng)受體從外周信號(hào)通路刺激下丘腦中Kisspeptin神經(jīng)元細(xì)胞，KISS-1基因過量表達(dá)Kisspeptin調(diào)節(jié)肽作用于生殖軸引發(fā)生殖內(nèi)分泌的異常，參與PCOS的發(fā)生［34］。

Kisspeptin調(diào)節(jié)肽從中樞及外周水平同時(shí)參與體內(nèi)能量代謝。Backholer等［30］發(fā)現(xiàn)血清中升高的瘦素參與下丘腦中Kisspeptin神經(jīng)元細(xì)胞與外周前黑皮質(zhì)素（POMC）細(xì)胞或神經(jīng)肽Y細(xì)胞之間較為復(fù)雜的信號(hào)聯(lián)系，瘦素也可直接作用于POMC細(xì)胞或神經(jīng)肽Y細(xì)胞表面表達(dá)的瘦素受體，直接或間接改變靶細(xì)胞中相關(guān)基因的表達(dá)，導(dǎo)致食物攝入增加并減少能量消耗，導(dǎo)致肥胖癥的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)在青春期前，與健康女孩相比肥胖女孩體內(nèi)有較高水平的Kisspeptin調(diào)節(jié)肽［35］，且隨體質(zhì)量的逐漸增加逐漸升高，之后的研究發(fā)現(xiàn)人體外周脂肪組織中存在KISS-1基因，通過調(diào)控Kiss?peptin調(diào)節(jié)肽的表達(dá)對(duì)體質(zhì)量發(fā)揮調(diào)節(jié)作用［36］。

Tolson等［26］、Backholer等［30］研究發(fā)現(xiàn)在外周脂肪組織的Kisspeptin神經(jīng)元細(xì)胞與肝臟、胃、胰腺中的食欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)（神經(jīng)肽Y細(xì)胞和POMC細(xì)胞）存在復(fù)雜的信息傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)；當(dāng)體內(nèi)能量?jī)?chǔ)備過多時(shí)，脂肪組織中KISS-1表達(dá)降低［37］。PCOS病人存在糖脂代謝異常，體內(nèi)能量?jī)?chǔ)備豐富，脂肪組織中Kisspeptin調(diào)節(jié)肽缺乏，Kisspeptin調(diào)節(jié)肽信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)受損，破壞了Kiss?peptin神經(jīng)元與肝臟、胃、胰腺中的POMC細(xì)胞或神經(jīng)肽Y細(xì)胞之間的溝通，導(dǎo)致食欲降低，進(jìn)食量明顯減少，但能量代謝率顯著降低，體質(zhì)量增加［26］，從而引起肥胖及多種代謝相關(guān)并發(fā)癥。

因此，PCOS肥胖者較為常見，存在嚴(yán)重的內(nèi)分泌及能量代謝紊亂，增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并可加重病情［15］。趙明飛［38］發(fā)現(xiàn)通過生活方式的改變控制體質(zhì)量，改善能量代謝紊亂，改善PCOS病人Kisspeptin調(diào)節(jié)肽的表達(dá)水平，對(duì)于改善PCOS病人的預(yù)后及生活質(zhì)量尤為重要。

3 Kisspeptin的臨床應(yīng)用

Kisspeptin調(diào)節(jié)肽作用于下丘腦GnRH神經(jīng)元，通過調(diào)控FSH和LH的正常釋放，對(duì)維持女性的生育能力發(fā)揮重要作用［39-41］。PCOS病人體內(nèi)異常升高的Kis?speptin調(diào)節(jié)肽對(duì)PCOS的發(fā)生、發(fā)展發(fā)揮重要作用，可監(jiān)測(cè)Kisspeptin水平變化，可以作為PCOS早期診斷的指標(biāo)之一［18，42-43］。另外，對(duì)于繼發(fā)閉經(jīng)的病人可以通過注射Kisspeptin調(diào)節(jié)肽后是否可以引發(fā)正常的LH脈沖分泌反應(yīng)，判斷是否存在正常的垂體反應(yīng)，從而排除下丘腦分泌GnRH區(qū)域是否存在缺陷［5］；對(duì)于長(zhǎng)期無排卵不孕的病人，短期應(yīng)用Kisspeptin調(diào)節(jié)肽可導(dǎo)致體內(nèi)血清FSH、LH水平增加，維持女性正常排卵及生殖功能［1，44］；在輔助生殖技術(shù)中，Kisspeptin調(diào)節(jié)肽可以通過刺激FSH及LH分泌發(fā)揮促排卵作用，避免應(yīng)用促性腺激素促排卵而引發(fā)的卵巢過度刺激綜合征（OHSS），因此應(yīng)用Kisspeptin調(diào)節(jié)肽及其類似物來代替促性腺激素，可以降低PCOS病人在促排卵過程中發(fā)生的危險(xiǎn)性，提高療效和安全性［45］。

4 展望

Kisspeptin調(diào)節(jié)肽在下丘腦內(nèi)和GPR54受體結(jié)合，促進(jìn)GnRH及LH的過量分泌，造成HPO軸功能紊亂，還存在于卵巢中作用于外周水平，影響卵巢微環(huán)境，雙重調(diào)控PCOS的發(fā)生和發(fā)展。Kisspeptin調(diào)節(jié)肽不僅刺激HPO軸通過引發(fā)HPO軸功能紊亂導(dǎo)致生殖內(nèi)分泌的異常，還與體內(nèi)能量代謝有重要的聯(lián)系。能夠反應(yīng)體內(nèi)能量代謝狀態(tài)的瘦素水平可以對(duì)Kiss?peptin神經(jīng)元細(xì)胞中KISS-1基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，表達(dá)Kisspeptin調(diào)節(jié)肽作用于生殖軸引發(fā)生殖內(nèi)分泌的異常。Kisspeptin調(diào)節(jié)肽作為能量代謝與生殖內(nèi)分泌的紐帶，將體內(nèi)的能量代謝信息通過中樞水平參與體內(nèi)生殖內(nèi)分泌的調(diào)控，參與PCOS的發(fā)病。PCOS病人體內(nèi)下丘腦及外周脂肪組織中的Kisspeptin神經(jīng)元細(xì)胞與周圍臟器中POMC細(xì)胞或神經(jīng)肽Y細(xì)胞之間存在信號(hào)傳導(dǎo)異常，體內(nèi)能量代謝的失衡，導(dǎo)致體質(zhì)量增加。

Kisspeptin調(diào)節(jié)肽在臨床中有重要的應(yīng)用價(jià)值。Kisspeptin調(diào)節(jié)肽水平的變化因PCOS病人不同亞型而不同，本研究總結(jié)了PCOS的常見亞型的臨床表現(xiàn)及體內(nèi)的異常變化，發(fā)現(xiàn)了PCOS病人體內(nèi)能量代謝異常與生殖內(nèi)分泌關(guān)系，對(duì)于其他不同亞型PCOS病人體內(nèi)的Kisspeptin調(diào)節(jié)肽水平，及體內(nèi)能量代謝異常與生殖內(nèi)分泌關(guān)系還需繼續(xù)研究明確。