Cancer Research：腫瘤細(xì)胞的性別差異

楊 林 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

男性和女性體內(nèi)腫瘤的生長環(huán)境是不同的。最近2篇在《Cancer Research》上發(fā)表的文章提示腫瘤的發(fā)病率、進(jìn)展、分子表型和對(duì)治療的反應(yīng)在不同性別中存在顯著差異(LOPES-RAMOS CM,KUIJJER ML,OGINO S,et al.Gene regulatory network analysis identifies sex-linked differences in colon cancer drug metabolism，2018，78(19):5538-5547; ARNOLD AP,DISTECHE CM.Sexual Inequality in the Cancer Cell，2018,78(19):5504-5505)。LOPES-RAMOS及其同事綜合了轉(zhuǎn)錄因子對(duì)基因調(diào)控，蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)和轉(zhuǎn)錄組分析等信息，獲得了一個(gè)很有意義的結(jié)果：確定基因調(diào)控中的性別差異有助于預(yù)測(cè)結(jié)腸癌的臨床預(yù)后。值得注意的是，轉(zhuǎn)錄因子靶向基因與藥物代謝通路密切相關(guān)，可預(yù)測(cè)化療婦女的生存率，但無法預(yù)測(cè)男性化療生存率。LI及其同事發(fā)現(xiàn)了體細(xì)胞突變的模式存在性別差異，包括點(diǎn)突變和拷貝數(shù)變化，與多種類型的癌癥相關(guān)，這可能與DNA錯(cuò)配修復(fù)中的性別偏倚及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性有關(guān)(LI C,HAIDER S，SHIAH Y-I，et al.Sex difference in cancer driver genes and biomarkers,Canur Res,2018,In press.)。這種性別偏倚的突變負(fù)荷在不同腫瘤類型之間存在差異，在某些情況下導(dǎo)致單一性別的特定基因失活。這兩項(xiàng)研究證實(shí)了癌癥類型的全基因組存在顯著的性別差異。

如果要理解這些腫瘤的性別差異的關(guān)鍵在于找出性別差異的原因，而且這將有助于優(yōu)化性別相關(guān)的治療，揭示可能的保護(hù)性或者有害的性別因子，并提出新的治療策略。盡管一些腫瘤的性別差異源于高度性別化的環(huán)境(職業(yè)、吸毒等)，這使得男性和女性暴露于不同的疾病風(fēng)險(xiǎn)，但還可以尋找在細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵的性別差異，從而降低腫瘤生長的可能性。性激素是主導(dǎo)性別差異的原因，但在這篇文章中，作者更關(guān)注細(xì)胞內(nèi)基因組中的性別差異。

在兩性中超過95%的人類基因組是相同的，但是男性和女性的細(xì)胞在性染色體上的基因量是不同的。較大的X染色體(X)和較小的Y染色體(Y)是從祖先的一對(duì)常染色體進(jìn)化而來。在一個(gè)常染色體上獲得了一個(gè)優(yōu)勢(shì)基因——睪丸決定基因proto-Y，在幾億年的時(shí)間里引發(fā)了一系列戲劇性的進(jìn)化，將其與其姐妹染色體proto-X區(qū)分開來。除了與男性特異性功能相關(guān)的基因，Y染色體逐漸失去了大部分基因。因此，在X染色體上，基因數(shù)量的優(yōu)勢(shì)是腫瘤性別差異的一個(gè)主要原因，因?yàn)橐恍基因可以控制細(xì)胞功能基因網(wǎng)絡(luò)中的某個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。為了減少整個(gè)基因組在性別之間的不平衡，在進(jìn)化過程中補(bǔ)償機(jī)制啟動(dòng)，包括X滅活，隨機(jī)關(guān)閉每個(gè)XX細(xì)胞中的一個(gè)X染色體，以及從兩個(gè)性別的X染色體中選擇性基因表達(dá)上調(diào)以匹配二倍體常染色體基因的表達(dá)水平。常染色體也可以調(diào)整其表達(dá)模式和基因內(nèi)容，以適應(yīng)在XX和XY細(xì)胞中正常工作。這些基因組中的劑量調(diào)整將使XX和XY細(xì)胞更相似，但仍有幾個(gè)固有的、不平等的基因影響包括癌癥在內(nèi)的疾病過程。

對(duì)于某些基因來說，性別偏差的表達(dá)受它們所在Y或X染色體上的影響。如果這些基因中的任何一個(gè)是腫瘤發(fā)生通路的組成部分，它們可能導(dǎo)致癌癥發(fā)病率和治療反應(yīng)的性別偏差。首先，Y基因僅在男性中發(fā)現(xiàn)，盡管這些基因中的多數(shù)是睪丸特異性的，但某些基因也在其他細(xì)胞類型中表達(dá)。其次，位于X染色體上的致癌基因或腫瘤抑制基因的突變?cè)谀行灾姓純?yōu)勢(shì)，而女性則受到一些保護(hù)，特別是當(dāng)突變等位基因受到隨機(jī)X失活時(shí)。第三，X失活是選擇性的和不完整的，大約25%的人X基因逃避失活，因此從XX細(xì)胞中的兩個(gè)等位基因同時(shí)表達(dá)，因此它們?cè)谂灾械谋磉_(dá)通常高于男性?！澳[瘤抑制因子X-失活逃避”(EXITS)，基因的雙等位基因表達(dá)可以解釋一些女性癌癥發(fā)病率的降低。第四，X滅活似乎溢出到假常染色體區(qū)域，因此該區(qū)域中基因的表達(dá)在女性中低于男性。除了X和Y基因的這些直接影響導(dǎo)致的性別差異外，其他一些更微妙的性別偏差也可能會(huì)起到作用。

兩種性別基因表達(dá)平衡的不斷進(jìn)化，導(dǎo)致表型的性別均衡，掩蓋了細(xì)胞機(jī)制的性別偏差。平衡可能是由選擇壓力驅(qū)動(dòng)的，該選擇壓力確?；瘜W(xué)計(jì)量的X：A比例在男性、女性的相似性，使得XX和XY細(xì)胞均在適當(dāng)?shù)募?xì)胞功能的限度內(nèi)工作。但任何表型的性別均等僅僅是可能的，因?yàn)閄X和XY細(xì)胞各自執(zhí)行不同的功能，即，用不同的分子機(jī)制來調(diào)整其基因組的差異。XX細(xì)胞必須調(diào)整其基因組/表觀基因組系統(tǒng)，使之可以與XY細(xì)胞以不同的方式正常工作。這使得性別平衡是暫時(shí)的，因?yàn)榧?xì)胞環(huán)境中的任何擾動(dòng)(例如由年齡、環(huán)境毒素和產(chǎn)生腫瘤的突變引起)可以影響這一平衡，導(dǎo)致疾病的性別差異，而這在健康細(xì)胞中不存在。

脆弱和多變的男女平衡可能會(huì)受到各種因素的干擾。最主要的是表觀遺傳的變化，破壞了劑量補(bǔ)償機(jī)制(例如X失活)。在一些腫瘤中觀察到X連鎖基因的異常再激活，并且血細(xì)胞中長非編碼RNA，Xist的消除，導(dǎo)致血液腫瘤?？截悢?shù)變化，例如X或Y染色體的丟失，一個(gè)腫瘤中常見的與年齡相關(guān)的異常，在兩種性別中對(duì)核結(jié)構(gòu)和異染色區(qū)的改變是不同的。X或Y染色體上或相互作用的常染色體上的片段的任何重復(fù)/缺失，在兩性中對(duì)致癌基因通路平衡的破壞是不同的，結(jié)果導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展的性別差異。有趣的是一組劑量敏感的X/Y基因?qū)Γ鼈儽Ａ袅讼嗨频墓δ?，即使它們是?dú)立進(jìn)化的。這些基因通常具有作為RNA剪接和翻譯的轉(zhuǎn)錄因子和調(diào)節(jié)因子的基本功能，其中一些是經(jīng)常在腫瘤中突變的EXITS基因?；蚪M中性別不平等的潛在影響是Lopes-Ramos及其同事發(fā)現(xiàn)的，結(jié)腸癌在兩性中具有相似的轉(zhuǎn)錄譜，但當(dāng)測(cè)量轉(zhuǎn)錄因子對(duì)轉(zhuǎn)錄因子的影響時(shí)會(huì)出現(xiàn)性別差異。轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合模式中的性別差異可以反映性別特異性平衡器的顯著性，這些平衡器通過細(xì)胞的腫瘤轉(zhuǎn)化而失去平衡。

特定的基因通路受到性染色體的不平衡效應(yīng)及其平衡作用的彈性加載，因此，任何對(duì)這些途徑的破壞都會(huì)引發(fā)性別偏差的細(xì)胞反應(yīng)。近年來，對(duì)性別偏倚因子靶向的基因和基因組區(qū)域的理解迅速提高。新的研究揭示了關(guān)于組織和單細(xì)胞類型基因表達(dá)中性別偏倚的主要結(jié)論和細(xì)節(jié)，并且出現(xiàn)劑量敏感基因的特征，這些基因需要平衡在XX和XY細(xì)胞中正常工作。我們知道一些重要的組蛋白修飾的X基因，如KDM5C和KDM6A(又名UTX)，可逃避失活，因此在XX中比XY細(xì)胞表達(dá)更高，相比Y伴侶基因(KDM5D和KDM5D和UTY)。這些組蛋白修飾物的靶標(biāo)是全基因組的，但在不同類型的正常組織和腫瘤中是可發(fā)現(xiàn)的。結(jié)合特定基因中激素反應(yīng)元素的知識(shí)，這些信息將有助于建立我們對(duì)性別組的認(rèn)識(shí)，這是對(duì)生物體內(nèi)多種組織中基因網(wǎng)絡(luò)的性別偏倚效應(yīng)的總和。

點(diǎn)評(píng)：某些腫瘤在不同性別之間是存在差異的，之前的研究認(rèn)為這是因?yàn)槟行院团运幍沫h(huán)境、職業(yè)以及性激素等的不同造成的，但本研究認(rèn)為腫瘤在細(xì)胞層面是存在性別差異的，這種差異的基礎(chǔ)在于性染色體的不同，例如X和Y染色體的在基因數(shù)量、表觀遺傳學(xué)上存在不同。