大劑量阿托伐他汀鈣治療不穩(wěn)定型心絞痛50 例近期療效觀察

李淑琴，張寶琛，王聚付

(河北省永年縣婦幼保健院內(nèi)科，河北 邯鄲)

不穩(wěn)定型心絞痛是常見(jiàn)的心血管系統(tǒng)疾病，由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起，脂質(zhì)代謝異常對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的作用已被認(rèn)可，而炎性反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展過(guò)程中也起重要作用[1]。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物除調(diào)脂作用外，還有改善內(nèi)皮功能、抑制炎性反應(yīng)、抗血小板聚集和穩(wěn)定斑塊等作用[2]。本研究中觀察不穩(wěn)定型心絞痛患者早期應(yīng)用大劑量阿托伐他汀鈣的效果，旨在探討早期大劑量應(yīng)用他汀類藥物對(duì)心血管事件發(fā)生的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012 年7 月至2013 年7 月在本院內(nèi)科住院的不穩(wěn)定型心絞痛患者100 例，其中男65 例，女35 例;年齡(62.1±7.4)歲;心絞痛發(fā)作時(shí)有心前區(qū)不適60 例，心前區(qū)疼痛37 例，惡心1 例，牙痛1 例;經(jīng)心電圖證實(shí)，發(fā)作時(shí)有心電圖ST 段壓低超過(guò)0.5 mV;除外感染、嚴(yán)重肝腎疾病、心肌梗死。將100 例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，各50 例。兩組患者性別、年齡、并發(fā)癥、心絞痛發(fā)作次數(shù)及心絞痛程度級(jí)別比較，無(wú)顯著性差異(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

兩組均給予心絞痛常規(guī)治療，低分子肝素鈣5 000 U 皮下注射，每日1 次，共2 周;拜阿司匹林100 mg，每晚1 次，共4 周;消心痛10 mg，每日3 次，共4 周;倍他樂(lè)克25 mg，每日2 次，共4 周。治療組在上述常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服阿托伐他汀鈣片(商品名立普妥，輝瑞制藥有限公司，批號(hào)為1337067，規(guī)格為每片10 mg)，前2周80 mg，每晚1 次，后2 周40 mg，每晚1 次，共4 周。觀察兩組患者臨床心絞痛表現(xiàn)、靜息心電圖變化、肝腎功能以及肌酸磷酸激酶情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SAS 9.2 統(tǒng)計(jì)軟件分析，率的比較行χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表1 和表2。兩組患者治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)及心電圖表現(xiàn)均有改善，但治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P ＜0.05)。治療后兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟損傷，轉(zhuǎn)氨酶及肌酶未見(jiàn)升高，無(wú)腎臟損傷，血脂均有不同程度的下降。

3 討論

對(duì)于不穩(wěn)定型心絞痛，炎性反應(yīng)也是動(dòng)脈粥樣硬化的主要發(fā)病因素，其貫穿動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)、形成和發(fā)展，以及形成不穩(wěn)定斑塊，目前慢性炎癥學(xué)說(shuō)的研究主要集中于炎性細(xì)胞、各種細(xì)胞因子及免疫機(jī)制的交互作用[3-4]。炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用已經(jīng)明確，C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)以及血清淀粉蛋白A(SAA)等炎癥標(biāo)志物升高，能增加心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)性[5]。其中CRP 是預(yù)測(cè)心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因子，與ACS關(guān)系密切，是動(dòng)脈粥樣硬化的最佳炎癥標(biāo)志物[6]。REVERSAL 和PROVE IT 研究的結(jié)果一致說(shuō)明，以阿托伐他汀為基礎(chǔ)的強(qiáng)化調(diào)整治療，不僅可更明顯地降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，也可更明顯降低CRP 水平，能更好地控制炎癥[7]。也曾有研究顯示，動(dòng)脈粥樣硬化患者初期給予阿托伐他汀治療后，IL-6 和CRP 水平明顯下降[8]。他汀類藥物除調(diào)脂作用外，還有穩(wěn)定粥樣斑塊、抗炎、改善內(nèi)皮功能、抑制血小板聚集和血栓形成、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化應(yīng)激、刺激血管內(nèi)皮祖細(xì)胞增生等非調(diào)脂作用[9]。這種非調(diào)脂作用被稱為他汀類藥物的多效性[10]。他汀類藥物的調(diào)脂和抗炎作用將有利于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的早期預(yù)防和遠(yuǎn)期獲益[6]。臨床觀察到，在調(diào)脂作用尚未顯現(xiàn)時(shí)患者即可心血管獲益，他汀類的多效性作用已經(jīng)發(fā)生[11]。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能早期降低炎癥標(biāo)志物細(xì)胞因子[12]。大型研究提示，早期強(qiáng)化他汀類藥物治療所發(fā)揮的抗炎作用，對(duì)于改善動(dòng)脈粥樣硬化患者的預(yù)后有積極意義[13]。有關(guān)強(qiáng)化他汀類藥物所帶來(lái)的心血管獲益已被多次臨床試驗(yàn)證實(shí)，雖然他汀類藥物的作用存在“類效應(yīng)”，但目前有明確循證證據(jù)的他汀類藥物主要是阿托伐他汀，阿托伐他汀80 mg治療后24 h 內(nèi)內(nèi)皮功能即可得到改善，此作用發(fā)生在血清膽固醇水平降低之前[14]。另有研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物改善內(nèi)皮功能障礙與降低膽固醇水平無(wú)顯著相關(guān)性[15]。強(qiáng)化他汀類藥物治療在短期內(nèi)即有心血管獲益，其主要機(jī)理為他汀類藥物具有的多效性[16]。

表1 兩組患者心絞痛發(fā)作次數(shù)減少情況比較[次(%)]

表2 兩組患者心電圖恢復(fù)正常情況比較[例(%)]

大劑量他汀類藥物治療時(shí)，可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶及肌酶升高、肝功能異常。最新的CTT 薈萃分析表明，他汀類藥物不增加除糖尿病、肝功能異常和肌病以外的非血管性致死率，2012 年，美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)建議刪除他汀藥物原有說(shuō)明書中關(guān)于“服用他汀類藥物的患者需要常規(guī)定期監(jiān)測(cè)肝酶”的規(guī)定，表明常規(guī)檢測(cè)肝酶似乎不能發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損害，他汀類藥物所致的嚴(yán)重肝損傷罕有發(fā)生[17]，肝臟生化監(jiān)測(cè)會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且他汀類藥物所致不可逆性肝臟損害可能與患者對(duì)這類藥物的異質(zhì)性反應(yīng)所致。2010 年《柳葉刀》及2011 年《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》發(fā)表的臨床研究也表明，應(yīng)用他汀類藥物新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加，強(qiáng)化他汀治療組的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加12%，但心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低16%[18]。2012 年，F(xiàn)DA 官方網(wǎng)站同時(shí)發(fā)布，他汀類藥物血糖異常和新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)[17]。不可否認(rèn)，他汀類調(diào)脂藥在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的一級(jí)預(yù)防、二級(jí)預(yù)防及心臟圍術(shù)期具有廣泛的心血管保護(hù)作用。

當(dāng)然，患者服用他汀類藥物的過(guò)程中，尤其大劑量使用時(shí)，仍應(yīng)注意觀察黃疸、肝臟腫大、乏力不適及嗜睡等肝功能損害的癥狀、體征，有無(wú)肌病及新發(fā)糖尿病。對(duì)于有較高心血管風(fēng)險(xiǎn)或已患有心血管疾病的患者，應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)踐繼續(xù)他汀類藥物治療。對(duì)于心血管風(fēng)險(xiǎn)低或他汀類藥物治療獲益不確切的患者，應(yīng)平衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益，采用個(gè)體化治療措施。

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