拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎治療方案成本-效果分析

邱新野，尹 月，王瑞君，朱曉虹，王詠梅

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院藥學(xué)中心，北京 100069; 2. 中國(guó)人民解放軍第307 醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100071)

目前，全球約有20 億人感染乙型肝炎病毒(HBV )，3.5 億為病毒攜帶者，其中5% ～40%死于肝硬化，病死率男性50%，女性15%[1]。2007 年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)和亞太肝病學(xué)會(huì)均修改了慢性乙型肝炎治療指南[2]，指出治療的關(guān)鍵是抑制病毒HBV 復(fù)制，改善組織學(xué)和使丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)正常，以減慢疾病進(jìn)程;預(yù)防肝臟疾病進(jìn)展到肝硬化、肝衰竭和原發(fā)性肝癌，最終延長(zhǎng)生存壽命。目前，抗病毒藥物主要是干擾素和核苷(酸)類似物，我國(guó)臨床上主要應(yīng)用的核苷(酸)類似物有拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)、替比夫定(LdT)。拉米夫定(LAM)作為早期被批準(zhǔn)的一線首選藥物，在國(guó)內(nèi)外被廣泛應(yīng)用，但隨著時(shí)間延長(zhǎng)，耐藥突變問題日漸突出，連續(xù)治療1 年和4 年以上的患者，基因耐藥突變率分別達(dá)24%和66%[3]。阿德福韋酯抗病毒作用較弱，起效慢，但HBV 耐藥率低，對(duì)拉米夫定耐藥株有效[4]，與拉米夫定合用能減少耐藥株的出現(xiàn)。恩替卡韋是新一代抗乙型肝炎藥物，對(duì)HBV 復(fù)制具有強(qiáng)大的選擇性抑制作用。筆者采用成本-效果分析法對(duì)兩種治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎方案進(jìn)行對(duì)比，以尋找一種既有效又經(jīng)濟(jì)的治療方案，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2010 年1 月至2011 年12 月住院患者中對(duì)拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者140 例，均符合“拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎”診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。其中男76 例，女64 例;年齡18 ～65 周歲。均符合以下標(biāo)準(zhǔn):HBeAg 陽(yáng)性6 個(gè)月以上;接受至少6 個(gè)月的拉米夫定治療，HBV -DNA 曾小于5 ×102拷貝/mL;治療期間發(fā)現(xiàn)HBV-DNA 由陰轉(zhuǎn)陽(yáng)，或升高≥102拷貝/mL，且HBVDNA＞105拷貝/mL 或經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)患者出現(xiàn)YMDD 變異;ALT 為正常上限的2 ～10 倍，膽紅素水平小于正常上限的2 倍。隨機(jī)均分為2 組，各70 例。兩組性別、年齡、病情程度方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

治療及觀察方法:A 組給予恩替卡韋片(商品名博路定，上海施貴寶制藥有限公司)0.5 mg，口服，1 日1 次;B 組給予阿德福韋酯片(商品名賀維力，葛蘭素史克制藥有限公司)10 mg，拉米夫定片(商品名賀普丁，葛蘭素史克制藥有限公司)100 mg，口服，1 日1 次。兩組療程均為48 周。治療后檢測(cè)兩組的HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率、ALT 復(fù)常率及HBeAg/抗HBe 血清轉(zhuǎn)換率，以這3 項(xiàng)指標(biāo)對(duì)治療結(jié)果作出綜合性判斷。

成本確定:藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本包括直接成本、間接成本和隱性成本。直接成本是指預(yù)防、診斷和治療疾病所消耗的費(fèi)用;間接成本是指因疾病造成的缺勤、勞動(dòng)力下降或喪失、死亡等引起的損失;隱性成本是指患者在接受治療過程中所忍受的痛苦悲傷和抑郁等無法用貨幣確切衡量的費(fèi)用。因間接成本和隱性成本計(jì)算比較困難，在此只計(jì)算直接成本。直接成本包括檢查成本、給藥成本、藥品成本等。兩組患者的檢查成本和給藥成本相差無幾，因此本研究?jī)H從藥物費(fèi)用方面比較。藥價(jià)按2012 年6 月我院藥價(jià)計(jì)算，恩替卡韋片每粒0.5 mg，37.224 元;阿德福韋酯片每粒10 mg，20.072 元;拉米夫定片每粒100 mg，14.786 元。A 組成本為37.224 ×7 ×48=12 507 元，B 組成本為(20.072+14.786)×7 ×48=11 712 元。

成本-效果分析:成本-效果比(C/ E)是將二者有機(jī)地結(jié)合在一起，采用單位效果所花費(fèi)的成本表示[6]。在比較不同的治療方案時(shí)，單位治療效果費(fèi)用的高低，即成本效果比，比值越小則越好。

敏感度分析:敏感度分析是為了驗(yàn)證不同假設(shè)或估算對(duì)分析結(jié)果的影響。隨著醫(yī)療改革的深入，以及新藥品的研發(fā)，假設(shè)藥品均降價(jià)10%，計(jì)算敏感度分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 軟件10.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)表示，采用t 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以α=0.05 作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表1 至表3。

表1 第48 周兩組患者治療療效對(duì)比(%)

表2 兩組的成本-效果分析對(duì)比

表3 敏感度分析結(jié)果

3 討論

拉米夫定1998 年被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎，1999 年在我國(guó)上市使用，為2006 年前應(yīng)用最多的抗HBV 核苷類似物。但該藥易產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致HBV 的YMDD 變異，故使用率逐年下降。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，YMDD 變異發(fā)生在用藥6 個(gè)月后，且變異發(fā)生率會(huì)隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而增高。阿德福韋酯是繼拉米夫定后第2 個(gè)上市的治療慢性乙型肝炎的核苷類似物藥物，是5' -單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環(huán)類似物;為阿德福韋的前體，在體內(nèi)水解為阿德福韋而發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋酯可通過直接抑制DNA 多聚酶和鏈終止作用來抑制HBV 復(fù)制。阿德福韋酯的抗病毒作用位點(diǎn)與拉米夫定不同，因此與拉米夫定不具有交叉耐藥性。同時(shí)，阿德福韋酯本身含有磷酸基，在轉(zhuǎn)化為阿德福韋酯聚合酶過程中，不依賴于核苷酸酶，因此在多種細(xì)胞內(nèi)有較強(qiáng)的活性，可用于拉米夫定耐藥后的繼續(xù)抗病毒治療，作為對(duì)拉米夫定耐藥病毒感染的補(bǔ)充、替代方法。此外，體內(nèi)、體外試驗(yàn)結(jié)果亦表明，阿德福韋酯對(duì)HBV 野毒株和YMDD 變異株均有活性[7-8]。恩替卡韋是環(huán)戊酰鳥苷類似物，具有很強(qiáng)的抗HBV 作用，對(duì)HBV-DNA復(fù)制的起始、逆轉(zhuǎn)錄和DNA 正鏈合成等3 個(gè)階段具有抑制作用，是目前上市的核苷酸類似物中抗病毒作用最強(qiáng)的藥物。由于它需要同時(shí)多個(gè)位點(diǎn)置換才能產(chǎn)生臨床耐藥，因此，在核苷類藥初治患者中的長(zhǎng)期治療耐藥發(fā)生率也是最低的。Shim 等[9]應(yīng)用恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化初始抗病毒治療患者，12 個(gè)月時(shí)HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)率近90% ;隨訪顯示，長(zhǎng)期治療可維持HBV-DNA 抑制，無病毒學(xué)反彈或耐藥的發(fā)生。引起恩替卡韋耐藥需要3 個(gè)以上基因位點(diǎn)同時(shí)發(fā)生變異，因此恩替卡韋具有高耐藥基因屏障的特性，和其他核苷類藥物相比，初治患者耐藥性極低[10]。

本研究結(jié)果顯示，A、B 兩組在第48 周的HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)率、ALT 復(fù)常率、HBeAg /抗HBe 血清轉(zhuǎn)換率均無顯著性差異(P ＞0.05)，但根據(jù)成本-效果分析可知，在HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)率、ALT 復(fù)常率、HBeAg/抗HBe 血清轉(zhuǎn)換率方面，A 組每獲得1 個(gè)單位療效花費(fèi)成本比B 組多，敏感度分析結(jié)果也與本結(jié)論相同。根據(jù)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)中的最小成本分析法原則，即在多種治療方案效果相同或接近時(shí)，成本最低的為最優(yōu)方案，所以B 組的治療方案優(yōu)于A 組，故對(duì)拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者首選阿德福韋酯與拉米夫定聯(lián)合治療[11]。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是一門應(yīng)用經(jīng)濟(jì)學(xué)原理和方法來研究和評(píng)估藥物治療成本與效果及其關(guān)系的邊緣學(xué)科。在慢性乙型肝炎治療方案中，醫(yī)生往往考慮療效、耐藥性、安全性，而患者卻經(jīng)常因?yàn)殡y以支付巨額醫(yī)療費(fèi)用而放棄治療。因此，在最終選擇最佳藥物治療方案時(shí)，應(yīng)將藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原則應(yīng)用于臨床實(shí)踐，達(dá)到資源最終的優(yōu)化配置。

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