不同廠家奧美拉唑腸溶制劑在不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線比較研究

陳芳曉，孫 志，賴慶寬

(1. 深圳致君制藥有限公司制劑研究所，廣東 深圳 518110;2. 沈陽藥科大學(xué)，遼寧 沈陽 110016)

奧美拉唑用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、應(yīng)激性潰瘍等消化系統(tǒng)紊亂性疾病，具有療效高、療程短、耐受性好及復(fù)發(fā)率低的優(yōu)點(diǎn)[1-2]。目前國內(nèi)奧美拉唑腸溶膠囊批準(zhǔn)文號共計(jì)111 個(gè)，其中規(guī)格有10，20，40 mg，其中20 mg 的制劑市場占有率較大，故本試驗(yàn)對規(guī)格為20 mg 的奧美拉唑腸溶膠囊進(jìn)行比較。溶出度試驗(yàn)是評價(jià)口服固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的一種科學(xué)手段和方法[3]，不僅可為建立體內(nèi)外相關(guān)性提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，而且有望成為體外試驗(yàn)中評價(jià)口服固體制劑質(zhì)量的簡易且有效可行的方法，已越來越受到藥物制劑和藥物分析工作者的關(guān)注。

1 儀器與試藥

RC806 型溶出度測定儀(天津天大天發(fā)科技有限公司);CP225D 型電子天平;20AT 型高效液相色譜儀(日本島津)。奧美拉唑?qū)φ掌?中國食品藥品檢定研究院，批號為100367 -201003);不同廠家奧美拉唑腸溶制劑共5 批(市售品，其中樣品1 為原研樣品，樣品2 ～5 均為國產(chǎn)樣品);乙腈為色譜純(國藥試劑)，磷酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氫氧化鈉均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件[4]

色譜柱:十八烷基鍵合硅膠為填充劑;流動相:0.01 mol /L磷酸氫二鈉溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH 至7.6)-乙腈(75 ∶25);流速:1 mL/min;柱溫:35 ℃;檢測波長:302 nm。

2.2 溶出介質(zhì)選擇[5]

分別以水、pH=1.2 鹽酸溶液、pH=6.0 磷酸緩沖鹽(取0.224 g 氫氧化鈉加6.805 g 磷酸二氫鉀，加水定量稀釋至1 000 mL，然后用磷酸或者氫氧化鈉調(diào)pH 至6.0)和pH=6.8 磷酸緩沖溶液(取12.209 g 磷酸氫二鈉，加水稀釋到1 000 mL，然后用磷酸或者氫氧化鈉調(diào)pH 至6.8)，其中pH=6.8 磷酸緩沖溶液為《中國藥典(二部)》標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的溶出介質(zhì)。

2.3 溶出曲線測定方法

采用溶出度測定中的轉(zhuǎn)籃法[2010 年版《中國藥典(二部)》附錄]，轉(zhuǎn)速100 r/min，溫度37 ℃。取本品6 粒(片)，以氯化鈉的鹽酸溶液(pH=1.2)為釋放介質(zhì)，120 min 后取出，迅速轉(zhuǎn)移到pH=6.0 和pH=6.8 溶出介質(zhì)中(pH=1.2 中不需要轉(zhuǎn)移)，分別在5，10，15，30，45，60 min 時(shí)取溶液濾過，水中溶出時(shí)則在60，90，120，180，240，300 min 時(shí)取樣濾過，并同時(shí)補(bǔ)充37 ℃各pH 下相應(yīng)的溶出介質(zhì)，精密量取續(xù)濾液5 mL，精密加入0.25 mol/L 的氫氧化鈉溶液1 mL，搖勻，作為供試品溶液。另外精密取10 mg 奧美拉唑?qū)φ掌? 份，置100 mL 容量瓶中，加入10 mL 乙醇溶解，然后分別用水，pH=1.2 氯化鈉鹽酸溶液，pH=4.0 和pH=6.8磷酸緩沖溶液溶解并稀釋成含奧美拉唑0.02 mg/L 的溶液，分別精密量取供試品溶液和對照品溶液20 μL，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)溶出量。

2.4 不同溶劑中的溶出情況

不同廠家生產(chǎn)的奧美拉唑腸溶制劑溶出曲線見圖1。其中1為原研廠家(簡稱原研)生產(chǎn)的奧美拉唑腸溶片，2 ～5 為國內(nèi)廠家生產(chǎn)的奧美拉唑腸溶膠囊。

2.5 4 種溶出介質(zhì)中的f2 因子比較

按下列公式計(jì)算相似因子f2，當(dāng)相似因子大于等于50 時(shí)，認(rèn)為受試試劑與參比試劑溶出過程一致。各試劑與原研制劑奧美拉唑腸溶片溶出曲線的f2因子比較，見表1(n 為測試時(shí)間點(diǎn)數(shù)，Rt 和Tt分別為對照藥、試驗(yàn)藥的平均溶出度)。當(dāng)50≤f2≤100，則表示2 種制劑的溶出曲線相似，f2越趨于100，曲線相似性越好。

3 討論

溶出方法和介質(zhì)的選擇及配制參照《日本橙皮書》中奧美拉唑腸溶膠囊的溶出試驗(yàn)方法項(xiàng)，選擇4 種溶出介質(zhì)作為測定介質(zhì)，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行溶出曲線比較?？紤]到與有關(guān)物質(zhì)其他考察項(xiàng)目等測定方法的一致性，故同時(shí)參照2010 年版《中國藥典(二部)》奧美拉唑腸溶膠囊的色譜條件對溶出曲線進(jìn)行測定，并對該方法進(jìn)行了方法學(xué)研究。

因原研廠家阿斯利康制藥有限公司未在中國上市奧美拉唑腸溶膠囊，故選擇原研廠家在中國上市的奧美拉唑腸溶片為參比制劑。從圖1 及表1 可見，奧美拉唑腸溶片原研制劑和4 個(gè)廠家的奧美拉唑腸溶膠囊溶出曲線在pH=1.2 氯化鈉鹽酸溶液中的溶出行為基本一致;在其他3 種溶出介質(zhì)中，不同廠家生產(chǎn)的產(chǎn)品不僅在溶出狀態(tài)上存在差異，在溶出曲線與原研廠家擬合中也有較大差異，f2均在50 以下。

圖1 奧美拉唑腸溶劑在不同溶劑中的溶出曲線

表1 奧美拉唑腸溶膠囊在4 種溶出介質(zhì)中的f2 因子比較

溶出試驗(yàn)相似度比較結(jié)果提示，各企業(yè)產(chǎn)品的內(nèi)在品質(zhì)與原研制劑尚存在較大差距，生產(chǎn)企業(yè)需深入研究原料藥輔料及膠囊殼的質(zhì)量和工藝流程，提高產(chǎn)品質(zhì)量的均一性和穩(wěn)定性，以期生產(chǎn)出與原研制劑質(zhì)量相同的產(chǎn)品。

[1] 劉淑平，王東凱，高 斐，等.RP-HPLC 法測定注射用奧美拉唑鈉中奧美拉唑及有關(guān)物質(zhì)含量[J]. 沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，23(6):369-371.

[2] 李 環(huán). 新型抗?jié)兯帄W美拉唑[J]. 國外醫(yī)學(xué):合成藥、生化藥、制劑分冊，1989，10(6):338 -340.

[3] 張 迪，岳青陽，張 麗，等. 不同廠家氟康唑膠囊在4 種溶出介質(zhì)中的溶出曲線比較研究[J]. 藥物分析雜志，2012，32(8):1 495-1 497.

[4] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典(二部) [J]. 北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:1 040.

[5] 謝沐風(fēng). 溶出曲線相似性的評價(jià)方法[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009，40(4):308.