分子診斷，切中腫瘤要害

提到癌癥的早期發(fā)現(xiàn)，人們首先想到的是抽血化驗(yàn)?zāi)[瘤標(biāo)記物。若各項(xiàng)指標(biāo)均在正常范圍，你就“萬(wàn)事大吉”；若某一項(xiàng)或某幾項(xiàng)結(jié)果超標(biāo)，就凄風(fēng)苦雨，緊張焦慮。

腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)真能第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)癌魔的跡象嗎？當(dāng)前醫(yī)學(xué)科技發(fā)展一日千里，有無(wú)更可靠且靈敏的腫瘤檢測(cè)項(xiàng)目？不僅如此，人們還有這樣的疑惑——罹患同一種惡性腫瘤的患者，采用的治療方案也一樣，為什么有的人恢復(fù)得很好，有的人卻是病情急轉(zhuǎn)直下呢？在常規(guī)的檢查項(xiàng)目之外，是否有新的檢測(cè)手段，可以對(duì)患者的病情作進(jìn)一步的分型呢？

案例

腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)連年正常，癌癥卻悄然來(lái)襲

自從過(guò)了知天命之年，老季就對(duì)年度體檢特別在意。尤其是腫瘤標(biāo)記物指標(biāo)，每次拿到體檢報(bào)告單，首先查閱的就是CEA（癌胚抗原）和AFP兩項(xiàng)。聽(tīng)人說(shuō)CEA是一種“廣譜”的腫瘤標(biāo)記物，靈敏性不是很理想，因此老季在體檢套餐外又自費(fèi)選擇了幾項(xiàng)腫瘤標(biāo)記物。一連數(shù)年，檢查結(jié)果都在正常范圍內(nèi)。

然而令老季大感意外的是，最近由于持續(xù)性的無(wú)痛血尿而去醫(yī)院就診，檢查結(jié)果卻是晴天霹靂般的三個(gè)字“膀胱癌”。

為什么腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)連年正常，癌癥卻悄然來(lái)襲呢？

常規(guī)腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)

——更多用于已確診患者

監(jiān)控病情變化

提到腫瘤標(biāo)記物，相信稍有醫(yī)學(xué)常識(shí)的人都能報(bào)出個(gè)七七八八，諸如CEA、AFP、PSA、CA19-9、CA242、CA125、CA15-3等。至于這些復(fù)雜的字母和數(shù)字組合代表怎樣的生理和病理意義，大多數(shù)人就不甚了了了。即便在互聯(lián)網(wǎng)發(fā)達(dá)的今天，搜索引擎提供的答案也莫衷一是，很多網(wǎng)站都是模棱兩可地寫(xiě)著“××指標(biāo)升高提升可能存在腸癌、胃癌、肝癌等……此外，部分良性腫瘤、炎癥性疾病，也可導(dǎo)致××指標(biāo)的升高……”如果不結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、細(xì)胞學(xué)檢查等“旁證”，即便是?？漆t(yī)生也難以給出明確的答案。因此，普通人群若是將早期發(fā)現(xiàn)癌癥的希望都寄托在腫瘤標(biāo)記物上，并不是科學(xué)的態(tài)度。

從生物化學(xué)角度來(lái)看，所謂腫瘤標(biāo)記物，多為腫瘤細(xì)胞（或某些發(fā)生非腫瘤性病理改變的細(xì)胞）所產(chǎn)生和釋放的特殊化學(xué)物質(zhì)，通常為糖類抗炎、酶或激素等。正常人血液（體液）中腫瘤標(biāo)記物的含量極低，而腫瘤患者（或某些非腫瘤性疾?。┫嚓P(guān)指標(biāo)則會(huì)出現(xiàn)異常。但是，以上所說(shuō)的只是一般情況。目前臨床常用的腫瘤標(biāo)記物除了極個(gè)別外，其余的無(wú)論是靈敏性還是特異性，都?jí)虿簧吓R床上所說(shuō)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

從醫(yī)學(xué)科學(xué)角度來(lái)評(píng)價(jià)，常規(guī)的腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)，更多地用于已確診患者的病情監(jiān)控。通常情況下，已確診患者經(jīng)過(guò)手術(shù)、放療、化療、免疫或內(nèi)分泌等治療，病情在一定程度上得到了控制，相關(guān)腫瘤標(biāo)記物可逐漸降低，部分患者甚至恢復(fù)正常；一旦腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，往往在出現(xiàn)影像學(xué)可見(jiàn)的病灶之前，腫瘤標(biāo)記物會(huì)再度上升。而對(duì)于普通人群，腫瘤標(biāo)記物異常并不意味著必定患有腫瘤，腫瘤標(biāo)記物正常也不代表一定“安全”。

案例

同樣年齡同病相憐，同途殊歸自己病情每況愈下

風(fēng)華正茂的小吳是一名醫(yī)學(xué)博士。三年前不幸罹患乳腺癌，手術(shù)后接受了全程化療。沒(méi)想到數(shù)月后發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶后又接著化療。好不容易熬過(guò)了化療的痛苦歷程，沒(méi)多久又發(fā)現(xiàn)全身多處骨轉(zhuǎn)移。而和小吳同病房又同齡的一位病友，手術(shù)和化療后已基本康復(fù)，回到了工作崗位。絕望的小吳想放棄治療，母親卻不愿放棄最后一絲希望，她找到一家分子診斷中心作最后的嘗試。中心的專家采用先進(jìn)技術(shù)，從小吳的外周血中分離出一群特殊的細(xì)胞，并用一種熒光標(biāo)記的核酸分子做探針，在這群特殊的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)HER2基因拷貝數(shù)明顯增加。小吳的主治醫(yī)生根據(jù)分子診斷的結(jié)果，立即采用靶向治療藥物“曲妥珠單抗”進(jìn)行治療。奇跡終于發(fā)生了，小吳的轉(zhuǎn)移灶逐漸減小，食欲明顯增加，病情得到有效控制。

腫瘤分子診斷

——窺見(jiàn)疾病宏觀表象下

的細(xì)微差別

盡管當(dāng)今的醫(yī)學(xué)新技術(shù)、新療法層出不窮，但面對(duì)面目猙獰的癌魔，很多時(shí)候仍是一籌莫展。雖然已有手術(shù)、放療、化療、免疫、介入、中醫(yī)藥治療等多種療法，但還是很難將癌細(xì)胞斬草除根。更讓眾多患者困惑的就是小吳的遭遇——同病相憐的兩個(gè)人，身體狀況也差不多，接受的治療方案也相同，最終的轉(zhuǎn)歸卻大相徑庭。這又是什么緣故呢？

腫瘤的形成通常都與基因突變有關(guān)，各種環(huán)境因素的影響，導(dǎo)致正常細(xì)胞基因突變的積累，當(dāng)突變累加到一定程度時(shí)，特別是DNA損傷修復(fù)基因發(fā)生突變時(shí)，會(huì)大大加快突變的速度并增加其種類，從而導(dǎo)致更加廣泛的突變，最終形成腫瘤。

腫瘤組織有兩大特點(diǎn)，一是毫無(wú)控制地生長(zhǎng)；二是四處鉆營(yíng)如附骨之蛆。表面上看起來(lái)齊心協(xié)力、整齊劃一的腫瘤細(xì)胞，彼此之間卻存在極大的異質(zhì)性。打一個(gè)通俗的比方，每個(gè)腫瘤細(xì)胞都有其獨(dú)特的脾氣和秉性。同一個(gè)體不同組織起源的腫瘤，甚至是同一腫瘤組織內(nèi)部的不同細(xì)胞之間都存在較大的差異，生長(zhǎng)的速度、轉(zhuǎn)移的方式、藥物的敏感程度、治療的預(yù)后都不盡相同。

腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的機(jī)制，其中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是腫瘤內(nèi)新生血管形成，以及脫落的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)，每克腫瘤組織每天約有一百萬(wàn)個(gè)脫落的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液，但絕大多數(shù)循環(huán)腫瘤細(xì)胞會(huì)凋亡、破裂，或無(wú)法在其他組織中定植。然而，由于腫瘤內(nèi)部群體的高度異質(zhì)性，總有一些群體能夠適應(yīng)漫漫征途中的環(huán)境壓力，存活下來(lái)并在合適的條件下重新穿出血管，在適宜的器官形成肉眼可見(jiàn)的轉(zhuǎn)移。

大量研究表明，循環(huán)腫瘤細(xì)胞與轉(zhuǎn)移的診斷、治療效果、腫瘤復(fù)發(fā)及預(yù)后具有密切的關(guān)系。原發(fā)性乳腺癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，循環(huán)腫瘤細(xì)胞的計(jì)數(shù)明顯增高；在前列腺癌、肝癌、食管癌等其他不同類型的實(shí)體瘤中，檢測(cè)到循環(huán)腫瘤細(xì)胞則提示不良預(yù)后。

從上文的描述可以看出，宏觀上病情類似甚至相同的患者，微觀上可以存在巨大的差別。小吳的病情之所以遷延難愈，正是因?yàn)橥庵苎h(huán)血中有一支“腫瘤別動(dòng)隊(duì)”。

正常情況下，人體外周血中并沒(méi)有或僅有極少量的上皮細(xì)胞，分子診斷專家采用精確識(shí)別上皮細(xì)胞的方法捕獲了小吳外周血中的轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞，并進(jìn)行了基因信息的分析，發(fā)現(xiàn)了HER2拷貝數(shù)的增加，為分子靶向治療提供了準(zhǔn)確依據(jù)。

如今，分子診斷技術(shù)迅猛發(fā)展，在臨床上得到廣泛應(yīng)用，與傳統(tǒng)檢驗(yàn)技術(shù)基于疾病表型的方法根本不同，分子診斷直接專注于基因?qū)用?，即病因?qū)W的檢測(cè)。

盡管腫瘤有七十二般變換，有上天入地的本領(lǐng)，分子診斷技術(shù)就像如來(lái)佛祖的慧眼一般，讓腫瘤無(wú)處遁形。最終在靶向藥物的精確打擊下灰飛煙滅。

孫奮勇 主任醫(yī)師

上海市同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院檢驗(yàn)科主任、教授、博導(dǎo)。

主要從事疾病的分子診斷技術(shù)，包括腫瘤分子標(biāo)記物的大規(guī)模高通量篩選鑒定研究，采用分子生物學(xué)前沿技術(shù)DNA大規(guī)模并行測(cè)序與蛋白組學(xué)方法，尋找包括單核苷酸多態(tài)性、點(diǎn)突變、基因插入與缺失、微衛(wèi)星多態(tài)性、基因異常表達(dá)等分子標(biāo)記；各種單基因或多基因遺傳學(xué)性疾病的診斷、分析，功能基因突變位點(diǎn)的篩查。