不同容器中復(fù)方碘滴鼻液的穩(wěn)定性研究

龐佩珊，陳樹新，杜洋洋

（廣東省佛山市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 佛山 528000）

復(fù)方碘滴鼻液是醫(yī)院自制制劑（批準(zhǔn)文號為粵藥制字H20060184），主要是由碘、樟腦、薄荷等成分組成的鼻用復(fù)方液體制劑，臨床主要用于干燥性、萎縮性鼻炎。該制劑價(jià)廉、療效確切，深受醫(yī)務(wù)人員和患者好評。但由于復(fù)方碘滴鼻液中碘的揮發(fā)性及腐蝕性都較強(qiáng)，含量降低極快，貯存期短，僅為1個(gè)月，從而影響該制劑的配制、貯存和使用。因此，迫切需要解決制劑有效成分下降而影響保質(zhì)期的難題。本研究中嘗試從包裝材料方面考慮，對復(fù)方碘滴鼻液儲(chǔ)存于不同包裝材料中的穩(wěn)定性進(jìn)行試驗(yàn)，旨在尋找適合的包裝材料容器，保證制劑質(zhì)量。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 試藥及材料

1．1 儀器與試藥

25 mL酸式滴定管，25 mL移液管，100 mL碘量瓶，50 mL量筒，華凌冰箱（193wb）等。碘（自貢鴻鶴制藥公司，批號為110901）；薄荷（南通薄荷有限公司，批號為 100601）；樟腦（蘇州合成化工公司，批號為100606）；液狀石蠟（南昌白云藥業(yè)有限公司公司，批號為 20110805）；0．1 mol／L 硫代硫酸鈉滴定液（佛山市第一人民醫(yī)院制劑中心，批號為20120514）；無水乙醇（分析純，廣州市海珠化學(xué)試劑有限公司，批號為20120106）；淀粉指示劑，純化水等。

1．2 包裝材料

小包裝瓶：棕色塑料瓶（聚氯乙烯棕色噴瓶，規(guī)格為10 mL，南莊堤囤塑料二廠，批號為20110721）；白色塑料瓶（高密度聚乙烯硬質(zhì)白色噴瓶，規(guī)格為10 mL，南莊永平藥用塑料電器制品廠，批號為10100406）；透明塑料瓶（低密度聚乙烯軟質(zhì)透明滴瓶，規(guī)格為8 mL，南莊永平藥用塑料電器制品廠，批號為20111021）。

大包裝瓶：500 mL聚氯乙烯棕色瓶；500 mL低密度聚乙烯白色瓶；500 mL白色玻璃瓶；500 mL棕色玻璃瓶。

2 方法與結(jié)果

2．1 處方與制備

處方：碘 1．2 g，薄荷 1 g，樟腦 1 g，液狀石蠟加至 1 000 mL。

制法：取樟腦和薄荷共研，使其共熔后，加入碘研磨，分次加入液狀石蠟，混勻，研磨至碘完全溶解，加液狀石蠟至全量，攪勻，分裝，即可。

2．2 留樣與采樣

共配制3個(gè)批次的樣品進(jìn)行試驗(yàn)。將復(fù)方碘滴鼻液分裝于棕色、白色、透明的聚乙烯塑料小瓶（＜10 mL）；棕色、透明的玻璃瓶（500 mL）；棕色、白色的塑料瓶（500 mL）中，每批次分裝若干瓶。小包裝樣品按以往的實(shí)際操作條件，冷藏（0～10℃）；大包裝樣品在留樣室避光室溫（20～26℃）條件下。均貯存60 d以上，分別在0，30，60 d時(shí)測定不同包裝容器中復(fù)方碘滴鼻液中碘的含量，比較不同材料包裝瓶中制劑的穩(wěn)定性。

表1 冷藏條件下樣品在不同材料小包裝瓶（＜10 mL）中的碘含量（%，g／L）

表2 室溫、避光條件下樣品在不同材料大包裝瓶（500 mL）中的碘含量（%，g／L）

表3 冷藏條件下樣品在不同材料小包裝瓶（＜10 mL）中的碘含量下降率（%）

表4 避光、室溫條件下樣品在不同材料大包裝瓶（500 mL）中的碘含量下降率（%）

2．3 制劑中碘含量測定

精密量取樣品25 mL，置碘量瓶中，加乙醇40 mL，在充分振搖下用硫代硫酸鈉滴定液（0．1 mol／L）滴定至水層顯淡黃色，繼續(xù)滴定至水層無色，每1 mL硫代硫酸鈉滴定液（0．1 mol／L）相當(dāng)于12．69mg I2[1]。平行操作3次。將分裝前測得的樣品中碘含量，作為0 d時(shí)的數(shù)據(jù)。

2．4 樣品穩(wěn)定性考察

結(jié)果見表1至表4?？梢姡“b冷藏條件（冰箱中，溫度為0～10℃）下，貯存30 d，透明塑料瓶和白色塑料瓶中樣品的碘含量低于77．7%或85．8%（不符合規(guī)定），棕色塑料瓶中樣品的碘含量不低于90%（符合規(guī)定）；貯存60 d，只有棕色塑料瓶中樣品的碘含量不低于90%，仍符合規(guī)定。大包裝避光、室溫條件（20～26℃）下，貯存30 d，透明玻璃瓶中樣品的碘含量低于90%（不符合規(guī)定），棕色玻璃瓶中樣品的碘含量不低于100%、棕色塑料瓶大于 96．7%、白色塑料瓶大于 93．3%（符合規(guī)定）；貯存 60d，棕色玻璃瓶和棕色塑料瓶中樣品的碘含量分別不低于100%和90%，仍符合規(guī)定。

2．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果

小包裝試驗(yàn)數(shù)據(jù)采用雙向方差分析和LSD－t檢驗(yàn)方法，對30 d及60 d后各批次3種小包裝材料的碘含量下降率進(jìn)行分析。結(jié)果表明，30 d后的3種包裝材料中透明塑料下降率最快（P＜0．05），而棕色塑料與白色塑料的下降率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）；60 d后的3種包裝材料碘含量下降率兩兩比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），可認(rèn)為棕色塑料優(yōu)于白色塑料和透明塑料。

大包裝試驗(yàn)數(shù)據(jù)采用雙向方差分析和LSD－t檢驗(yàn)方法進(jìn)行分析。結(jié)果表明，60 d后的3種大包裝材料的碘含量下降率兩兩比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），可認(rèn)為棕色玻璃中碘下降率最慢，為最優(yōu)材料。

3 討論

復(fù)方碘滴鼻液為桃紅色澄清液體，具薄荷、樟腦的特嗅，并有碘的刺激氣味。薄荷、樟腦、碘在常溫中能揮發(fā)，故該制劑應(yīng)避光、密閉、陰涼處保存[2]。作為鼻用制劑，一般采用滴瓶或噴瓶包裝。醫(yī)院以往采用高密度聚乙烯硬質(zhì)白色塑料噴瓶包裝，冰箱貯存。經(jīng)留樣觀察，30 d后復(fù)方碘滴鼻液中的碘含量下降已超過10%，有效期僅能定為1個(gè)月，影響了該制劑的配制、貯存和使用。

目前市場上的鼻用制劑包裝材料容器主要有玻璃和塑料材料，分為透明、半透明及棕色等。玻璃材料化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、阻隔性好，但易碎、成本相對較高，且不易運(yùn)輸、攜帶。塑料滴瓶或噴瓶材料現(xiàn)被廣泛應(yīng)用，如聚氯乙烯、高密度聚乙烯、低密度聚乙烯等，具質(zhì)量小、質(zhì)地輕、可塑性強(qiáng)、美觀大方、不易破損、易于運(yùn)輸和攜帶等優(yōu)點(diǎn)，但密封隔離性和耐熱性相對較差[3]。

本研究結(jié)果表明，復(fù)方碘滴鼻液中的碘在玻璃瓶中較塑料瓶穩(wěn)定，碘的含量下降極少；棕色材料比白色、無色透明的材料更穩(wěn)定。采用棕色玻璃材料包裝，有效期延長了1個(gè)月。其原因可能是玻璃瓶密閉性能好、透氣性低，且棕色材料具有遮光性能。同時(shí)研究中發(fā)現(xiàn)：冰箱儲(chǔ)存的10 mL棕色塑料噴瓶中樣品的碘比室溫條件的500 mL棕色塑料瓶的揮發(fā)速率更快，與文獻(xiàn)[4]報(bào)道碘的揮發(fā)速率在高溫下比在低溫時(shí)快不一致，可能是由于冰箱具有被動(dòng)抽濕作用，加速了碘的揮發(fā)、排出；復(fù)方碘滴鼻液大裝量時(shí)更加穩(wěn)定，可能是因?yàn)樾◇w積包裝與單位容積復(fù)方碘滴鼻液的接觸面積更大，即比表面積較大，由于碘的腐蝕作用，容器壁殘留碘量更多所致。因此，為提高復(fù)方碘溶液的穩(wěn)定性，在塑料包裝材料中應(yīng)選擇棕色塑料較佳，且應(yīng)加強(qiáng)包裝的密閉性，并選擇比表面積小的容器。

綜上所述，復(fù)方碘滴鼻液的包裝選擇棕色玻璃最佳，應(yīng)避光、密閉、陰涼處保存，避免放置在冰箱中。但實(shí)際操作中，玻璃容器易碎，相對成本高，且不易運(yùn)輸、攜帶。因此，醫(yī)院制劑時(shí)應(yīng)將復(fù)方碘滴鼻液于大體積棕色玻璃容器中密閉、貯存，臨用時(shí)分次少量分裝于棕色塑料噴瓶中，可有效保證復(fù)方碘滴鼻液質(zhì)量和療效，并方便患者使用。

[1]莫玉芳，李穎儀．復(fù)方碘滴鼻液的制備及臨床應(yīng)用[J]．中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2006，26（12）：1 569 － 1 570．

[2]國家藥典委員會(huì)．中華人民共和國藥典（二部）[M]．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：803．

[3]周健丘，梅 丹．藥品包裝材料對藥品質(zhì)量和安全性的影響[J]．藥物不良反應(yīng)雜志，2011，13（1）：27 －31．

[4]徐建東，呂 華．碘酚溶液的穩(wěn)定性研究[J]．同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2005，26（1）：19．