阿托伐他汀治療非酒精性脂肪肝的療效及對(duì)高敏C反應(yīng)蛋白及腫瘤壞死因子α的影響

薛 紅

（重慶市公安消防總隊(duì)醫(yī)院，重慶 400060）

非酒精性脂肪肝，即非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD），是指肝組織病理學(xué)與酒精性肝病相似，除外酒精和其他明確的肝損害因素所致，肝臟組織學(xué)改變主要以彌漫性肝小葉肝細(xì)胞脂肪變性和脂肪蓄積為主要特征的臨床病理綜合征，包括非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）以及由其演變的脂肪性肝炎（NASH）、脂肪性肝纖維化和相關(guān)肝硬化。很多NAFLD患者不僅存在肥胖超重、脂質(zhì)代謝紊亂，而且合并高脂血癥、高血壓、高血糖等多種代謝紊亂，是心、腦血管疾病的高發(fā)人群。脂肪肝不僅可能發(fā)展為不可逆的肝損害，從而發(fā)生肝纖維化，甚至進(jìn)展為肝硬化，而且與心腦血管疾病密切相關(guān)，甚至可以認(rèn)為，脂肪肝是心腦血管病發(fā)病的前兆之一。NAFLD多需應(yīng)用調(diào)脂藥物干預(yù)，但脂肪肝患者多合存在功能異常，而肝功能異常又為他汀類調(diào)脂藥物的主要副作用。本研究中通過(guò)對(duì)非酒精性脂肪肝患者服用阿托伐他汀前后血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ－GT）以及炎性因子高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）、腫瘤壞死因子α（TNF－α）的水平進(jìn)行比較，以評(píng)價(jià)阿托伐他汀對(duì)NAFLD患者的療效、安全性以及對(duì)患者炎性因子水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1．1 一般資料

選擇2012年1月至6月在我院就診且確診為NAFLD患者54例為研究對(duì)象。其中男 34例，女 10例；年齡（50．7±12．3）歲；均符合符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)2010年修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；均排除病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、藥物性肝損害、自身免疫性肝炎、肝硬化、腫瘤、長(zhǎng)期大量飲酒及其他已知可導(dǎo)致肝功能異常的疾病等患者，并排除腎臟疾病、甲狀腺疾病及近半年內(nèi)患有心肌梗死、腦血管意外、重大手術(shù)外傷者?；颊呷虢M前2個(gè)月未服用調(diào)脂藥物及肝損害藥物。

1．2 方法

入選患者治療前均行肝臟B超檢查，確定脂肪肝脂質(zhì)沉積程度；采用Beckman DXC 800型全自動(dòng)生化儀，測(cè)定清晨空腹?fàn)顟B(tài)下肝功能、血脂及血清中hsCRP和TNF－α濃度。治療開(kāi)始后的每月測(cè)定其血清肝功能、血脂變化，在進(jìn)行飲食、運(yùn)行等生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上，給予阿托伐他汀片（美國(guó)輝瑞制藥有限公司，商品名立普妥）20 mg口服，每日1次，6個(gè)月后復(fù)查肝功能、血脂、血清中hsCRP及TNF－α濃度、肝臟 B超。血清 hsCRP及TNF－α檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海藍(lán)基生物科技有限公司。肝臟B超顯示脂肪肝程度較治療前減輕1個(gè)等級(jí)或1個(gè)等級(jí)以上判定為肝臟脂質(zhì)沉積臨床改善有效；療程中若出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，如肌痛、肌無(wú)力，肌酸磷酸激酶超過(guò)正常10倍以上，或嚴(yán)重肝腎損害（ALT，AST，γ－GT超過(guò)正常水平3倍以上）時(shí)應(yīng)終止治療。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 13．0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量數(shù)據(jù)以（±s）表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0．05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 血脂及肝功能改善

結(jié)果見(jiàn)表1。給予阿托伐他汀治療6個(gè)月后，患者的血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；高密度脂蛋白膽固醇水平有所上升，甘油三酯水平有所下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）；治療后 ALT，AST，γ－GT明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。

表1 患者治療前后各項(xiàng)血脂水平及肝功能指標(biāo)比較（± s，n＝54）

表1 患者治療前后各項(xiàng)血脂水平及肝功能指標(biāo)比較（± s，n＝54）

注：與治療前比較，△P ＜0．05。下表同。

指標(biāo)血清總膽固醇（mmol／L）甘油三酯（mmol／L）低密度脂蛋白膽固醇（mmol／L）高密度脂蛋白膽固醇（mmol／L）ALT（U ／L）AST（U ／L）γ － GT（U ／L）治療前5．58 ± 1．24 3．61 ± 0．89 4．45 ± 1．21 0．93 ± 0．37 90．9 ± 13．5 63．2 ± 10．9 103．1 ± 18．3治療后4．09 ±1．67△3．25 ±1．03 2．83 ±1．49△1．51 ±1．01 45．7 ±6．38△35．3 ±9．47△52．8 ±10．9△

2．2 B超肝臟密度分級(jí)改變

結(jié)果見(jiàn)表2。治療后6個(gè)月復(fù)查B超，觀察患者的肝臟密度分級(jí)改變，治療后肝臟脂質(zhì)沉積臨床改善總有效13例，總有效率為 24．07% 。

表2 患者治療前后B超肝臟密度分級(jí)[例（%），n＝54]

2．3 血清hsCRP及TNF－α水平變化

結(jié)果見(jiàn)表3。治療后患者的血清hsCRP及TNF－α水平較治療前均有顯著下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。

表3 患者治療前后血清hsCRP及TNF－α水平比較（± s，n＝54）

表3 患者治療前后血清hsCRP及TNF－α水平比較（± s，n＝54）

指標(biāo)hsCRP（μg ／L）TNF － α（pg ／mL）治療前4．68 ± 1．04 585±63治療后2．57 ± 0．85△336± 95△

2．4 不良反應(yīng)

治療過(guò)程中，有患者2例（3．70%）發(fā)生一過(guò)性乏力；患者肌酸磷酸激酶水平無(wú)異常升高；療程中1個(gè)月復(fù)查ALT及AST時(shí)，有3例（5．56%）患者輕度升高，但未超過(guò)正常值上限的2倍；療程中3個(gè)月復(fù)查ALT及AST時(shí)，有2例（3．70%）患者輕度升高，但未超過(guò)正常值上限的2倍；隨訪期間無(wú)因不良反應(yīng)而停藥的患者。

3 討論

他汀類藥物是羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG－CoA）還原酶抑制劑，包括阿托伐他汀、辛伐他汀等，通過(guò)對(duì)膽固醇生物合成的限速酶——HMG－CoA還原酶的特異性競(jìng)爭(zhēng)作用，阻止HMG－CoA轉(zhuǎn)變成甲基二羥戊酸，從而減少內(nèi)源性膽固醇合成；同時(shí)可代償性地增加肝臟對(duì)低密度脂蛋白（LDL）的攝取，降低血膽固醇水平，防止脂質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)沉積，特別是阻止脂肪酸在肝細(xì)胞內(nèi)堆積，減輕肝細(xì)胞脂肪變性及肝纖維化。此外，他汀類藥物還具有膽固醇非依賴性的多重作用，包括改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、增加一氧化氮生物利用度、抗氧化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等；還可通過(guò)調(diào)控其他轉(zhuǎn)錄因子，影響肝細(xì)胞脂肪酸合成和肝細(xì)胞脂肪變，改善肝臟對(duì)損傷刺激的反應(yīng)。

美國(guó)脂質(zhì)協(xié)會(huì)專家認(rèn)為，他汀類藥物可安全應(yīng)用于NAFLD患者，且長(zhǎng)期用藥者并不需要定期監(jiān)測(cè)血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平和肝功能。朱玉婷等[2]認(rèn)為，他汀類藥物可安全用于NAFLD患者的長(zhǎng)期治療。

本研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀可改善肝臟脂質(zhì)沉積，反映肝功能的各項(xiàng)主要肝酶譜指標(biāo)有顯著改善，而且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，證明阿托伐他汀治療NAFLD安全有效。

脂肪肝的發(fā)病機(jī)制與胰島素抵抗、游離脂肪酸增加引起的糖代謝紊亂（第1次打擊），以及氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化和異常的細(xì)胞因子等參與的炎癥反應(yīng)（第2次打擊）有關(guān)，持久、大量的活性氧引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，形成脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛，炎癥持續(xù)存在導(dǎo)致脂肪性肝病，發(fā)生壞死和纖維化。在NAFLD的形成過(guò)程中，炎癥反應(yīng)起著極其重要的作用。hsCRP是最常見(jiàn)的一種炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，能協(xié)助預(yù)測(cè)炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度，Yoneda等[3]發(fā)現(xiàn)，在NAFLD患者中血清hs－CRP濃度升高，且其水平與VAFLD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。而在NAFLD的病理過(guò)程中，由脂肪組織分泌的重要的炎癥因子TNF－α，可隨血液直接進(jìn)入肝臟，誘導(dǎo)和加重胰島素抵抗（IR），促使單純性脂肪肝向脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化演變[4－5]。本研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀可有效降低患者血清炎性因子hsCRP及TNF－α的水平。這可能也是阿托伐他汀改善肝功能的機(jī)制之一。

近年研究顯示，約20%的NAFLD最終可進(jìn)展為肝硬化，其中30% ～40%的患者死于肝相關(guān)疾病，部分發(fā)生亞急性肝衰竭和肝細(xì)胞肝癌。NAFLD已成為危害人類健康的三大肝病之一。近幾年隨著我國(guó)國(guó)民生活方式的改變，NAFLD的發(fā)病率逐年升高。因此NAFLD的早期診斷、早期治療及其并發(fā)的心血管疾病已成為普遍關(guān)注的醫(yī)學(xué)和社會(huì)問(wèn)題，選擇療效確切且安全的藥物十分迫切、必要。阿托伐他汀可減輕肝臟脂質(zhì)沉積，改善肝功能，并可有效降低患者的血清炎癥指標(biāo)，在抑制炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮積極作用。因此，阿托伐他汀治療NAFLD安全有效，可為臨床治療提供更多的選擇。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組．非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）[J]．中華肝臟病雜志，2010，18（3）：163 － 166．

[2]朱玉婷，張 曙，辛伐他汀聯(lián)合二甲雙胍治療非酒精性脂肪肝的臨床研究[J]．中國(guó)藥業(yè)，2013，22（6）：40 －41．

[3]Yoneda M，Mawatari H，F(xiàn)ujita K，et al．High sensitivity C － reactive protein is an independent clinical feature of non alcoholic steatohepatitis（NASH）and also of the severity of firosis in NASH[J]．J Gastroenterol，2007，42 （7）：573 － 582．

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