辛伐他汀對(duì)原發(fā)性高血壓患者血管內(nèi)皮功能的影響研究

陳喜炎 鐘麗明 鐘永芳 何元增 余彧 文志學(xué)

辛伐他汀對(duì)原發(fā)性高血壓患者血管內(nèi)皮功能的影響研究

陳喜炎 鐘麗明 鐘永芳 何元增 余彧 文志學(xué)

目的探討辛伐他汀對(duì)血脂正常的原發(fā)性高血壓患者血管內(nèi)皮功能的影響。方法將納入的90例高血壓患者隨機(jī)分為兩組：對(duì)照組(依那普利, n=45), 辛伐他汀組(依那普利+辛伐他汀, n=45), 于開始服藥前以及服藥后3、6個(gè)月時(shí)分別采用無創(chuàng)超聲法和比濁法檢測內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(FMD)和血管性血友病因子(vWF)含量。結(jié)果兩組治療后FMD均顯著上升, 3月時(shí)測得辛伐他汀組FMD水平顯著高于對(duì)照組(P＜0.001), 6月時(shí)兩組FMD無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。用藥后兩組vWF水平均明顯下降,且3、6月時(shí)辛伐他汀組均顯著低于對(duì)照組(P＜0.001)。結(jié)論辛伐他汀具有改善血脂正常的高血壓患者血管內(nèi)皮功能的作用。

辛伐他汀；原發(fā)性高血壓；血管內(nèi)皮功能

高血壓患者常伴隨出現(xiàn)血管內(nèi)皮損傷, 進(jìn)而導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙對(duì)高血壓及其并發(fā)癥的發(fā)展有重要影響［1］。臨床研究表明, 依那普利等血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥(ACEI)能改善血管擴(kuò)張?zhí)匦? 對(duì)心功能指標(biāo)有良好影響。但他汀類藥物對(duì)高血壓患者血管內(nèi)皮功能的影響尚缺乏報(bào)道, 本研究通過ACEI類藥物依那普利加辛伐他汀對(duì)比單純依那普利, 觀察高血壓患者血管內(nèi)皮依賴性舒張功能(FMD)和血管性血友病因子(vWF)水平變化, 探討辛伐他汀對(duì)高血壓患者血管內(nèi)皮功能影響。

1 資料與方法

1. 1一般資料 選擇2012年2月～2013年12月在廣東省中山市東鳳人民醫(yī)院門診和住院確診為原發(fā)性高血壓的患者90例, 男45例, 女45例, 平均年齡(53.08±10.4)歲。患者診斷符合1999年WHO/ISH高血壓指南建議的標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓≥140 mmHg及(或)舒張壓≥90 mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：高脂質(zhì)血癥(總膽固醇含量＞240 mg/dl或甘油三酯＞150 mg/dl)、心衰射血分?jǐn)?shù)＜40%、糖尿病、有動(dòng)脈粥樣硬化、心臟病和肝腎疾病史。另外, 有內(nèi)分泌、炎性、和惡性疾病的患者、孕期婦女、絕經(jīng)后使用激素治療的婦女、近期使用他汀類藥物、對(duì)研究藥物有明確禁忌證或有過敏史的患者同樣被排除。入選病例按照隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組(依那普利+安慰劑)和實(shí)驗(yàn)組(依那普利+辛伐他汀20 mg/d)。

1. 2方法

1. 2. 1處理方法 常規(guī)檢測所有納入患者心電圖、超聲心動(dòng)圖、胸X光片和空腹血生化檢查確認(rèn)排除繼發(fā)性高血壓、肝腎損傷、糖尿病、凝血和纖溶異常、其他代謝異常患者。此外, 對(duì)納入患者進(jìn)行血壓測量, vWF水平測定以及血管內(nèi)皮依賴性舒張功能(FMD)測定。之后將納入患者運(yùn)用盲法按1:1隨機(jī)分入實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。對(duì)所有納入的患者均給予依那普利(5 mg/d)控制血壓, 每天晚上睡前服用一次。實(shí)驗(yàn)組在服用依那普利基礎(chǔ)上加用辛伐他汀(20 mg/d), 每晚一次,睡前口服共8周。對(duì)照組按同樣劑量服用外觀相同的安慰劑,由隨機(jī)分配的藥劑師給予。在整個(gè)研究過程中, 所有患者均保持相同標(biāo)準(zhǔn)的飲食(含120 mmol鈉和2200 kcal), 且沒有使用其他影響血脂水平和內(nèi)皮功能的藥物。在服藥后3、6個(gè)月,重復(fù)測定兩組vWF水平并檢測FMD。

1. 2. 2血管內(nèi)皮功能檢測及血漿vWF測定 參照Celermajer等提供的方法進(jìn)行：使用ATL-HD-15000彩色多普勒超聲診斷儀, 探頭頻率7.5 MHz, 同步記錄心電圖, 檢測時(shí)間上午8:00～11:00, 室溫保持恒定?；颊邫z測前停用擴(kuò)血管藥物24 h以上, 并休息10 min, 取仰臥位, 右上肢外展約15°, 掌心向上,選擇右側(cè)肘關(guān)節(jié)上約10 cm處較直的一段肱動(dòng)脈取其縱切面, 以檢查者中指指尖至探頭的距離作為定位標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)動(dòng)脈前后壁內(nèi)膜顯示最清楚時(shí), 調(diào)節(jié)增益直至能滿意識(shí)別肱動(dòng)脈管腔的分界面為止, 在血管舒張末期(同步記錄肢體導(dǎo)聯(lián)心電圖)測量肱動(dòng)脈前后內(nèi)膜之間的距離, 每次分別測3個(gè)心動(dòng)周期, 取平均值。在測定肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑(D0)后, 進(jìn)行反應(yīng)性充血試驗(yàn)。將血壓計(jì)袖帶置于肱動(dòng)脈遠(yuǎn)端, 充氣加壓至300 mmHg, 5 min后放氣。此后60～90 s內(nèi)測定肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D1)。整個(gè)測試過程中探頭始終處于固定位置, 且血管內(nèi)徑測量每次取同一部位。計(jì)算內(nèi)皮細(xì)胞依賴性舒張功能(FMD%) =( D1-D0) /D0×100%。

患者空腹采肘靜脈血2 ml, 注入含有枸椽酸鈉抗凝劑的試管中, 3000 r/min 離心10 min分離血漿, 采用比濁法測定vWF濃度。儀器采用Beckman Culter公司的ACL9000血凝分析儀。

1. 3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析, 計(jì)量資料以( x-±s)表示, 高血壓治療前后采用自身配對(duì)t檢驗(yàn),組間比較采用Student檢驗(yàn), 計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn), 各因素間相關(guān)分析采用線性相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1兩組患者基本情況 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組間年齡、性別、體重、家族史和高血壓分級(jí)等一般資料均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,見表1。在最初納入的90例患者中, 3例失訪, 2例因使用ACEI 的療程中出現(xiàn)持續(xù)性咳嗽, 1例患者因療程中需要使用效力更強(qiáng)的降壓方案而退出試驗(yàn), 1例因治療中途終止, 最終一共有83例患者完成整個(gè)治療方案(40例對(duì)照組, 43例實(shí)驗(yàn)組)。在治療前血壓水平、基礎(chǔ)肱動(dòng)脈內(nèi)徑、FMD及vWF差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2. 2兩組患者血管內(nèi)皮功能及血漿vWF水平比較 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組在治療前FMD差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后3個(gè)月測得兩組FMD較用藥前均顯著上升, 實(shí)驗(yàn)組FMD(8.26±0.72)%高于對(duì)照組(5.82±0.25)%, 且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。治療6個(gè)月后實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組FMD較3個(gè)月時(shí)均明顯上升, 實(shí)驗(yàn)組FMD水平高于對(duì)照組, 但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療前兩組患者血漿中vWF水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；在用藥3個(gè)月后對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組vWF均值分別較治療前顯著下降, 且實(shí)驗(yàn)組vWF水平顯著低于對(duì)照組(137±1.98 VS 151±2.13, P＜0.001)。治療6個(gè)月后, 兩組vWF水平分別較3個(gè)月時(shí)明顯下降, 且實(shí)驗(yàn)組vWF(130±5.64)低于對(duì)照組(142±4.30), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。詳見表2。

表1 對(duì)照組與辛伐他汀組基本情況比較

表2 兩組患者血管內(nèi)皮功能變化及vWF水平比較( x-±s)

3 討論

高血壓是引起冠心病、心臟病、腎衰竭和中風(fēng)的危險(xiǎn)因素, 對(duì)人體健康有不可忽視的損害。血管內(nèi)皮功能障礙是高血壓普遍的早期病理特征, 能導(dǎo)致內(nèi)皮依賴的血管舒張功能損傷, 被認(rèn)為是高血壓主要的發(fā)病機(jī)制之一［3］。但其在正常血脂水平的高血壓患者中對(duì)血管內(nèi)皮功能影響的報(bào)道比較少見。因此, 作者在現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上擴(kuò)大樣本量, 在血脂正常的原發(fā)性高血壓患者中進(jìn)行安慰劑對(duì)照隨機(jī)雙盲試驗(yàn)觀察辛伐他汀對(duì)FMD和vWF的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)在非高血脂的高血壓人群中辛伐他汀能顯著改善FMD, 提示其作用機(jī)制與血脂含量無明顯關(guān)系, 并不依賴于降脂作用, 可能存在其他作用機(jī)制, 血漿中vWF水平與血管損傷的程度密切相關(guān), 是反映血管內(nèi)皮損傷的重要標(biāo)志物之一, 經(jīng)常作為內(nèi)皮功能的高敏感性檢測指標(biāo)。作者在研究中發(fā)現(xiàn)辛伐他汀能有效降低vWF水平, 進(jìn)一步證實(shí)了其對(duì)血管內(nèi)皮功能的改善作用。至于辛伐他汀在血脂正常高血壓人群中的具體降壓機(jī)制還有待更進(jìn)一步的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)闡釋。

［1］ Kou R, Shiroto T, Sartoretto J L, et al. Suppression of Galphassynthesis by simvastatin treatment of vascular endothelial cells Haemostatic markers are associated with measures of vascular disease in adults with hypertension. J Biol Chem, 2012, 287(4):2643-2651.

［2］ Schneider M P, Schmidt B. M, John S, et al. Effects of statin treatment on endothelial function, oxidative stress and inflammation in patients with arterial hypertension and normal cholesterol levels.J Hypertens, 2011, 29(9):1757-1764.

［3］ Khaleghi M, Singletary L A, Kondragunta V, et al.Haemostatic markers are associated with measures of vascular disease in adults with hypertension. J Hum Hypertens, 2009, 23(8):530-537.

528425 中山市東鳳人民醫(yī)院