小劑量阿司匹林與乳果糖聯(lián)合治療輕微型肝性腦病的臨床研究

王麗紅 杜曉林

小劑量阿司匹林與乳果糖聯(lián)合治療輕微型肝性腦病的臨床研究

王麗紅 杜曉林

目的探討小劑量阿司匹林治療輕微型肝性腦病的臨床療效。方法將符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的肝硬化患者40例隨機(jī)分為對(duì)照組(乳果糖15 ～ 60 ml/d)和聯(lián)合組(阿司匹林25 ～ 75 mg/d+乳果糖15 ～60 ml/d), 各20例, 比較兩組心理測(cè)量評(píng)分變化、血氨水平、肝功能及 Child-pugh 評(píng)分。結(jié)果對(duì)照組和聯(lián)合組總有效率分別為30.4%和55.6%, 兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。與對(duì)照組相比, 聯(lián)合治療組患者的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素和血氨水平變化比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論小劑量阿司匹林與乳果糖聯(lián)用治療輕微型肝性腦病療效好, 優(yōu)于單用乳果糖。

阿司匹林； 乳果糖； 輕微型肝性腦??； 心理測(cè)量評(píng)分

輕微型肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy, MHE)［1］是指無(wú)明顯肝性腦病的臨床或(和)神經(jīng)異常, 表現(xiàn)為：視覺(jué)空間的認(rèn)知、信息處理速度、尤其是神經(jīng)運(yùn)動(dòng)區(qū)域、短期記憶及精細(xì)動(dòng)作的受損。目前尚無(wú) MHE 的診斷金標(biāo)準(zhǔn), 僅可通過(guò)心理測(cè)量評(píng)分測(cè)試和/或電生理檢查診斷［2］。MHE疾病進(jìn)展可發(fā)展至HE, 預(yù)后較差, 死亡率高。且近年來(lái)的臨床研究表明, MHE 發(fā)生的早期, 高含量的血氨能通過(guò)血腦屏障直接進(jìn)入腦組織所致星形膠質(zhì)細(xì)胞的腫脹并不增加顱內(nèi)壓力, 隨著MHE 的進(jìn)展, 最終可能出現(xiàn)腦水腫, 導(dǎo)致神經(jīng)損害［3］。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)非甾體抗炎藥可降低1 例暴發(fā)性肝衰竭(FHF)患者顱內(nèi)壓, 認(rèn)為該藥能通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)氧酶活性影響腦血管舒縮功能, 減少腦血流量, 從而減輕腦水腫降低顱內(nèi)壓［4］。本研究觀察小劑量阿司匹林聯(lián)用乳果糖治療MHE患者的臨床療效, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1一般資料 選取鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院 2011年7月～2013年4月明確確診肝硬化(病理學(xué)或影像學(xué)依據(jù))住院患者, 通過(guò)數(shù)字連接試驗(yàn)(NCT-A、B、C)及數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)(DST)測(cè)試符合MHE診斷的患者, 經(jīng)血氨檢測(cè), 頭部CT、彩超、胃鏡、肝腎功能、血脂、血糖檢查等排除低血糖、腦血管意外、腦部感染所致患者意識(shí)障礙, 近期內(nèi)有黑便、嘔血等消化道出血癥狀的患者或內(nèi)鏡檢查有食管胃底靜脈曲張伴紅色征者；排除其他臟器功能衰竭。篩選出40例患者入組。均簽署知情同意書(shū)。隨機(jī)將患者分為對(duì)照組和聯(lián)合組。對(duì)照組20例, 男11例, 女9例, 年齡(50.1±16.7) 歲, 其中酒精性肝硬化患者6例, 乙肝后肝硬化患者8例, 丙肝后肝硬化血患者4例, 其他病因肝硬化患者2例。聯(lián)合組20例, 男10例,女10例, 年齡(49.3±17.5)歲, 其中酒精性肝硬化患者4例,乙肝后肝硬化患者8例, 丙肝后肝硬化血患者4例, 其他病因肝硬化患者4例。兩組間性別、年齡、分期等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。所有患者治療前后均進(jìn)行肝功能、凝血功能、血常規(guī)、乙肝五項(xiàng)、丙肝抗體、艾滋病毒抗體、乙肝及丙肝病毒、血氨、甲胎蛋白、電解質(zhì)、腎功、肝臟影像學(xué)檢查；40例患者中6 例(聯(lián)合組1例, 對(duì)照組5例)發(fā)展至 HE退出研究給予進(jìn)一步治療；3例因死亡而失訪(聯(lián)合組 1 例,因上消化道出血死亡, 對(duì)照組 2 例, 其中上消化道出血死亡1例, 肝性腦病死亡1例)。

1. 2治療方法 兩組患者均囑低蛋白飲食并服用乳果糖口服液, 乳果糖口服溶液( 商品名: 杜密克, 荷蘭蘇威制藥, 規(guī)格: 15 ml:10 g, 批準(zhǔn)文號(hào): 進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20110266), 初始劑量為 15～50 ml, 3次/d口服, 調(diào)整至每日解軟便2～3次時(shí)改為維持劑量, 并按照適宜的維持劑量持續(xù)口服8周。聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上加服腸溶阿司匹林75 mg/d治療至6個(gè)月試驗(yàn)結(jié)束。兩組分別于治療前及治療8周檢測(cè)血氨、肝功能并進(jìn)行 Child 評(píng)分及心理測(cè)量評(píng)分試驗(yàn)；治療 8 周時(shí)兩組均停止應(yīng)用乳果糖, 繼續(xù)隨防6個(gè)月, 檢測(cè)血氨、并進(jìn)行心理測(cè)量評(píng)分, 評(píng)價(jià)6個(gè)月時(shí)兩組 MHE 治愈率及血氨水平變化。

1. 3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS17.0軟件對(duì)樣本量進(jìn)行估計(jì)。計(jì)量資料比較用配對(duì)t檢驗(yàn), 率的比較用χ2檢驗(yàn)及行×列表資料的χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1聯(lián)合組8周后與對(duì)照組MHE的治愈率比較 治療 8 周后聯(lián)合組及對(duì)照組所有患者進(jìn)行心理測(cè)量評(píng)分試驗(yàn)(數(shù)字連接試驗(yàn)和數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)), 聯(lián)合組心理測(cè)量試驗(yàn)均陰性者 13例(13/19, 68.4%), 對(duì)照組心理測(cè)量試驗(yàn)均陰性者 6 例(6/15, 40.0 %), 結(jié)果提示 8 周后聯(lián)合組MHE 治愈率顯著優(yōu)于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05), 詳見(jiàn)表1。

表1 聯(lián)合組和對(duì)照組8周后 MHE 治愈率比較

2. 2聯(lián)合組8周后與對(duì)照組血氨變化比較 兩組治療8周后與治療前血氨水平比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 詳見(jiàn)表2。上述結(jié)果提示兩組治療8 周后血氨均明顯降低, 但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 聯(lián)合組和對(duì)照組 8 周后血氨水平變化比較( x-±s,μmol/L)

2. 3聯(lián)合組8 周后與對(duì)照組肝功能和Child評(píng)分比較 比較乳果糖兩組治療 8 周前后肝功能及Child評(píng)分, 兩組治療 8 周后肝功能(轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素及白蛋白)較治療前并無(wú)明顯改善(P＞0.05), Child 評(píng)分與治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 詳見(jiàn)表 3。上述結(jié)果提示小劑量阿司匹林與乳果糖治療對(duì)于 MHE患者肝功及 Child 評(píng)分無(wú)改善。

2. 4聯(lián)合組6個(gè)月后與對(duì)照組 MHE 的治愈率比較 隨訪6個(gè)月, 乳果糖聯(lián)合組及對(duì)照組MHE治愈率比較(55.6%：30.4%, P＜0.05), 提示小劑量阿司匹林應(yīng)用聯(lián)合組MHE 治愈率顯著優(yōu)于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。詳見(jiàn)表 4。

表3 聯(lián)合組和對(duì)照組 8 周后與治療前肝功及 CTP 比較

表4 聯(lián)合組和對(duì)照組 6個(gè)月后 MHE 治愈率比較

2. 5聯(lián)合組6個(gè)月后與對(duì)照組血氨水平比較 隨訪 6 個(gè)月時(shí), 聯(lián)合組與治療前比較, 血氨水平顯著降低, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；對(duì)照組與治療前比較, 血氨水平明顯改善,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；6 個(gè)月時(shí), 聯(lián)合組與對(duì)照組血氨水平比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 詳見(jiàn)表5。提示小劑量阿司匹林對(duì)MHE 患者后期血氨水平影響與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表5 聯(lián)合組和對(duì)照組6個(gè)月后血氨水平變化比較( x-±s, μmol/L)

3 討論

MHE是肝性腦病的一個(gè)特殊類型, 屬于HE 的早期階段,因此其機(jī)制與HE 一致, 只存在程度上的差別［5］。有資料表明肝硬化MHE 患者隨訪期間發(fā)現(xiàn) HE 發(fā)生率明顯高于肝硬化未發(fā)生 MHE 患者(22.6%～58.6%：3.9%～17.3%)［6］, 而MHE 進(jìn)一步發(fā)展至 HE 死亡率可達(dá) 50%。其病理生理基礎(chǔ)一般認(rèn)為是肝細(xì)胞功能衰退, 與門(mén)腔靜脈之間有自然形成或手術(shù)造成的側(cè)支分流, 來(lái)自腸道的許多可影響神經(jīng)活性的毒性產(chǎn)物, 未被肝臟吞噬細(xì)胞吞噬和清除, 直接經(jīng)側(cè)支循環(huán)進(jìn)入體循環(huán), 此時(shí), 血腦屏障的通透性已改變, 毒性產(chǎn)物可乘虛而入直達(dá)腦部, 最終引起大腦功能紊亂［7］。最近Córdoba［8］報(bào)道了關(guān)于肝性腦病腦水腫臨床研究結(jié)果, 他們發(fā)現(xiàn)肝性腦病患者皮質(zhì)脊髓束星形膠質(zhì)細(xì)胞的腫脹可以導(dǎo)致MRI 沿皮質(zhì)脊髓束出現(xiàn)T2 高信號(hào)影, 在肝移植后信號(hào)影消失, 提示皮質(zhì)脊髓通路的星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹會(huì)導(dǎo)致腦功能的失代償, 從而證明了星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹是肝性腦病發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)參與因素。一組報(bào)道發(fā)現(xiàn)消炎痛可降低1 例FHF 患者顱內(nèi)壓,據(jù)認(rèn)為該藥能通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)氧酶活性影響腦血管舒縮功能, 減少腦血流量, 從而降低顱內(nèi)壓。另一組在實(shí)驗(yàn)性模型中發(fā)現(xiàn)消炎痛能預(yù)防腦充血和腦水腫［4］。

血氨被普遍認(rèn)為在 MHE 發(fā)病中起著重要的作用, 血氨水平的升高 與星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹相關(guān)。在MHE發(fā)生的早期,星形膠質(zhì)細(xì)胞的腫脹并不增加顱內(nèi)壓力, 隨著MHE的進(jìn)展,最終可能出現(xiàn)腦水腫, 導(dǎo)致神經(jīng)損害繼而出現(xiàn)一系列臨床癥狀［9］。乳果糖作為一種益生元可促進(jìn)腸道有益菌的生長(zhǎng), 降低腸道pH值, 使氨的生成和腸道吸收氨減少, 降低血氨濃度,成為MHE的一線和標(biāo)準(zhǔn)治療用藥［7］。本研究應(yīng)用小劑量阿司匹林聯(lián)合乳果糖治療MHE, 結(jié)果顯示MHE 治愈率顯著優(yōu)于單用乳果糖組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。但是對(duì)血氨水平的影響兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。小劑量阿司匹林與乳果糖治療對(duì)于 MHE患者肝功及 Child 評(píng)分無(wú)改善。通過(guò)隨訪6個(gè)月, 研究結(jié)果顯示在MHE早期應(yīng)用小劑量阿司匹林通過(guò)影響腦血管舒縮功能, 減少腦血流量, 減輕腦水腫, 進(jìn)一步增加MHE的治愈率。

綜上所述, 小劑量阿司匹林與乳果糖聯(lián)用治療輕微型肝性腦病療效好, 優(yōu)于單用乳果糖。但是本研究樣本量小,觀察時(shí)間較短, 需進(jìn)一步在臨床積累病例, 擴(kuò)大樣本量, 同時(shí)不同病因肝硬化之間MHE療效是否存在差異仍需進(jìn)一步探討。

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Research of low-dose aspirin combined with lactulose in the treatment of minimal hepatic

encephalopathy

WANG Li-hong, DU Xiao-lin. Department of Gastroenterology, Zhengzhou Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University, Zhengzhou 450000, China

ObjectiveTo explore the clinical efficacy of low-dose aspirin in the treatment of mild hepatic encephalopathy.MethodsTo divide 40 cirrhotic patients met the diagnostic criteria into control group(lactulose 15～60 ml/d)and the combined group(aspirin 25～75 mg/d +lactulose 15～60 ml/d) randomly, each were 20 cases. Compared the psychometrics core changes, blood ammonia levels,liver function and Child-pugh score.ResultsIn the control group and the combined treatment group, the total effective rate was 30.4% and 55.6%, respectively. There were significant differences(P＜0.05). Compared with the control group, patients treated with combined alacontrol nine aminotransferase, aspartate aminotransferase, total bilirubin andammonia levels had no significant difference(P＞0.05).ConclusionLow-dose aspirin with lactulose on patients with minimal hepatic encephalopathy has good effect, better than single lactulose.

Aspirin; Lactulose; Minimal hepatic encephalopathy; Psychological hepatic encephalopathy measurement score system(PHES)

450000 鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院消化內(nèi)科