腦深部電刺激術(shù)的療效分析

李夏　程遠

摘要：隨著人口老齡化，帕金森?。≒D）已成為影響人類生存質(zhì)量的重要疾病，尤其對于晚期PD患者，其藥效降低，副作用增加。腦深部電刺激術(shù)（Deep Brain Stimulation，DBS）是近年發(fā)展起來的一種新型治療方法，它能夠改善晚期PD運動癥狀（MS）和非運動癥狀（NMS），提高患者生存質(zhì)量。目前廣泛應用的DBS靶點為丘腦底核（STN）和蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi），然而STN-DBS應用更加廣泛，原因可能為僅STN-DBS能明顯減少術(shù)后患者每日服用多巴胺等效劑量（Levodpa Equivalent Dose，LED）。多項國外臨床試驗證明STN-DBS和GPi-DBS在運動癥狀改善方面無明顯差異，但在許多非運動癥狀上面，GPi-DBS亦可能存在微弱優(yōu)勢。同時，在不斷明確STN與GPi的差異下，也應嚴格規(guī)定手術(shù)納入標準，并明確不同患者之間的差異，在保證療效的情況下，逐漸趨于個性化治療，為患者追求更大手術(shù)收益。因此，患者的選擇也是DBS中重要的一部分。本綜述結(jié)合國內(nèi)外最新研究進展，著重討論以上方面。

關(guān)鍵詞：腦深部電刺激術(shù)；帕金森??；丘腦底核；蒼白球

帕金森病（Parkinson Disease，PD）是一個普遍存在于中老年人群的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。據(jù)研究統(tǒng)計，2005年世界約有410萬～460萬PD患者[1]，且隨著世界老齡化進展，該數(shù)字將會在2030年上漲1倍。PD在19世紀被稱為震顫麻痹，后來James Parkinson發(fā)現(xiàn)PD主要癥狀為運動遲緩，并不一定伴隨震顫，故將震顫麻痹稱為Parkinson's Disease。值得一提的是，Charcot在當時并沒有發(fā)現(xiàn)多巴胺--乙酰膽堿平衡的情況下，運用麥角堿、莨菪堿等現(xiàn)在分別被認為是多巴胺受體激動劑和膽堿能受體阻滯劑的藥物治療PD患者（Figure 1），取得一定療效。20世紀初，由Bissaud首次從解剖層面上提出黑質(zhì)與PD發(fā)病存在關(guān)系，并由Trétiakoff、Foix、Nicolesco、Greenfield、Bosanquet等對上述觀點進行了補充、論證和發(fā)展，并為PD的外科治療靶點提供了理論基礎和臨床支持[2]。腦深部電刺激術(shù)（Deep Brain Stimulation，DBS）作為目前外科治療PD的主要手段，有3個最主要的靶點，其中丘腦腹中間核（Vim）已逐漸被淘汰，丘腦底核（STN）和蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi）在非運動癥狀和患者選擇中均存在不同利弊。本綜述是以世界范圍內(nèi)的大型臨床試驗為背景，對DBS治療PD手術(shù)現(xiàn)狀和發(fā)展方向， DBS靶點的選擇以及PD患者的選擇等進行回顧。

1 DBS靶點的選擇

DBS治療PD的靶點，最早由Benabid（1991年）等人首先選擇的Vim作為治療靶點，經(jīng)過20余年的不斷探索與選擇，已到目前臨床上最常用的GPi和STN。由于Vim核僅對震顫癥狀治療效果明顯，對其它帕金森運動癥狀無治療效果，且為數(shù)不多的實驗結(jié)果均提示，Vim-DBS對概念形成、言語記憶等非運動癥狀方面均有不同程度的負面影響[3]，因而逐漸退出作為DBS治療PD的靶點選擇，而僅用于特發(fā)性震顫或以震顫為主要表現(xiàn)的帕金森癥候群的治療。在目前用于治療PD癥狀的DBS靶點中，STN更為臨床常用，其原因可能在于STN-DBS能顯著降低患者每日服用的多巴胺等效劑量（Levodpa Equivalent Dose，LED），而在運動癥狀方面，GPi-DBS并無明顯優(yōu)勢。然而，最近的研究結(jié)果表明，GPi-DBS在認知、不良事件以及情感等方面均具有微弱優(yōu)勢，這些優(yōu)勢可能將重新衡量GPi與STN在PD治療上的角色。

1.1丘腦底核（STN） STN又稱Luys體，位于丘腦底部，也是丘腦底部最主要的核團，主要接受中央前運動皮質(zhì)、蒼白球外側(cè)部、腳橋核（PPN）的傳入纖維，前者決定了它在運動調(diào)節(jié)方面的重要作用。STN功能復雜，其傳出纖維可投射至多部位，包括GPi、殼核、紋狀體、PPN等區(qū)域[4]。STN-DBS就在很多疾病方面具有治療作用，而其對PD的療效則被大量臨床試驗證明，繼而已成為PD治療的另一種核心方法。STN-DBS可以改善PD除中軸癥狀外所有的核心運動癥狀，并能減少患者每日LED，其對多巴胺治療并發(fā)癥也有一定療效。在沒有充足證據(jù)指出STN-DBS與GPi-DBS之間的差別之前，STN-DBS或因其對患者服用每日LED有明顯減少作用，成為DBS治療PD中應用最廣泛的手術(shù)方式。

1.2蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi） 蒼白球是基底節(jié)中重要的組成部分，其位于內(nèi)囊外側(cè)，新紋狀體內(nèi)側(cè)，其中包含了大量的上行和下行神經(jīng)傳導束。其主要接受來自紋狀體和STN的神經(jīng)沖動，大量的皮質(zhì)運動纖維投射到以上兩處，并由蒼白球與基底節(jié)其他部分形成反饋環(huán)路，或由下行神經(jīng)纖維影響脊髓下運動神經(jīng)元繼而影響運動功能，故蒼白球在人體運動的調(diào)解中占有極其重要的位 置[5]。GPi作為治療PD的DBS靶點已經(jīng)存在20余年，對除中軸癥狀以外的運動癥狀，其狀療效已得到充分肯定，近年來的研究也顯示，其對部分PD患者存在的非運動癥狀，包括認知、情感、行為等也有不同程度的療效[6]。但由于蒼白球體積較大，耗電量大致電池頻繁更換，由此對患者造成的嚴重經(jīng)濟負擔一直是GPi-DBS的劣勢。

1.3蒼白球內(nèi)側(cè)部與丘腦底核比較（GPi versus STN） 比較STN-DBS與GPi-DBS作為治療靶點，在PD的非運動癥狀方面，存在微弱差異。因研究發(fā)現(xiàn)PD的非運動癥狀（Non-motor Symptom，NMS）比運動癥狀（Motor Symptom，MS）更加嚴重影響患者的生活質(zhì)量，故NMS在DBS治療PD中應被更加重視。

在比較GPi與STN的臨床療效上，F(xiàn)ollet及其團隊（2010）[7]的一項大型隨機雙盲試驗中將299例晚期PD患者隨機分配到STN組（n=147）和GPi組（n=152）。其后24個月的隨訪結(jié)果表明，在運動癥狀療效、自述的軀體功能、生命質(zhì)量和不良事件上，兩組無明顯差異。除運算速度在STN組降低更多（P=0.03）外，其余認知方面在兩組均有同等程度降低。這項研究還發(fā)現(xiàn)，情感得分在GPi組有輕微提升，而在STN組有輕微下降。而每日多巴胺等效劑量僅在STN組有明顯降低。上述結(jié)果在Follet及其團隊（2012）[8]的對該試驗的長期隨訪中，以上結(jié)果也同樣得到了印證。此試驗最終159名研究對象完成了長達36個月的隨訪。對GPi-DBS和STN-DBS的長期療效分析顯示：在關(guān)閉刺激、未服藥情況下，GPi組運動癥狀評分隨時間維持穩(wěn)定，但相應的STN組有變差趨勢；在打開刺激并服藥的情況下，對比術(shù)后6個月評分，DBS對運動癥狀的療效隨著時間的推移逐漸降低，兩組差別在于，GPi組術(shù)后36月評分仍低于術(shù)前（優(yōu)于術(shù)前），而STN組評分高于術(shù)前（劣于術(shù)前）。在NMS方面，情感、認知、行為、生活質(zhì)量、藥物治療并發(fā)癥在術(shù)后都有一定改善，但僅有對藥物治療并發(fā)癥的療效維持穩(wěn)定，其余均隨時間減弱。在生命質(zhì)量、認知中，包含睡眠時間、語言、情感、恥辱感、交流、社會支持、抑郁在內(nèi)的各方面，GPi組均較小程度優(yōu)于STN組。

在Okun等（2009）[9]的一項包含52個病例的隨機對照試驗中，同樣證實STN作為DBS靶點在音位流暢性上較GPi的劣勢（P<0.03，α<0.025）。在此試驗中，Okun等還將術(shù)后DBS刺激狀態(tài)分成四組即最佳刺激、靶點背側(cè)、靶點腹側(cè)、關(guān)閉，以對比STN和GPi的效果，試驗結(jié)果表明各組組內(nèi)無明顯差異，但不論刺激狀態(tài)如何，在音位流暢性上STN組的結(jié)果都更差。此試驗還提示，手術(shù)的微損傷可能是語言功能受損的直接原因而非刺激所引起，此結(jié)論在Okun及其團隊的非盲隨機對照臨床試驗[10]中得到論證。因此，對STN-DBS和GPi-DBS手術(shù)路徑的研究，可使手術(shù)的安全性評價更加精確，并完善手術(shù)風險評估，進而降低手術(shù)帶來不良事件的概率，優(yōu)化療效。

然而，也有實驗結(jié)果更加支持STN-DBS在PD治療中的作用，Odekerken及其團隊（2013）[11]的對比GPi-DBS和STN-DBS的隨機對照臨床試驗就表明，雖然在兩個主要終點--由加權(quán)的醫(yī)學中心線性殘疾量表（ALDS，根據(jù)不服用藥物與服用藥物時間進行加權(quán)）評估的功能健康，以及術(shù)后1年的認知、心境與行為效果的合成分數(shù)--并未發(fā)現(xiàn)兩組間的差異，但藥物服用情況這項次要終點顯示STN組較Gpi組有更大的改善（每日LED更少）。該試驗結(jié)果指出對于進展性PD患者，STN可能為較DBS更好的靶點。但此試驗的結(jié)論缺乏長期隨訪根據(jù)，不能說明STN-DBS的長期療效優(yōu)于GPi-DBS。雖然在以上已提到的Follet及其團隊的試驗中，提出GPi-DBS在PD的NMS的改善中僅有微弱優(yōu)勢，且臨床價值不明，但其優(yōu)勢可能集中表現(xiàn)在療效的穩(wěn)定上。隨著NMS在PD治療中的不斷被重視，在選擇對MS改善差別不大的STN-DBS和GPi-DBS中，NMS可能會成為決定性因素。

值得一提的是，雖然目前普遍倡導一次手術(shù)植入雙側(cè)電極，但是Taba及其團隊[12]在研究單側(cè)DBS時發(fā)現(xiàn)，同側(cè)刺激擁有雙側(cè)刺激的療效，且手術(shù)不良反應，如失語、認知障礙、出血等風險均較雙側(cè)DBS低，此外，試驗還發(fā)現(xiàn)，STN組較GPi組更易需要二次手術(shù)植入對側(cè)電極。但關(guān)于單側(cè)DBS治療PD的試驗尚少，缺乏充足的證據(jù)證明其較雙側(cè)DBS凸顯的臨床價值，且患者可能面臨二次手術(shù)，對于患者本身也是一種打擊，故單側(cè)DBS治療PD的可能性尚需更多的臨床隨機對照試驗研究。

另外，經(jīng)濟因素也是左右GPi和STN選擇的重要組成部分。在以上實驗中均證明，STN作為PD治療靶點，能顯著降低每日左旋多巴等效劑量，而減少患者藥費負擔。并且，由于蒼白球體積較大，耗電量較大，因此行GPi靶點手術(shù)的PD患者將于更短年限內(nèi)更換電池。因此，GPi靶點較STN靶點給患者帶來更大的經(jīng)濟負擔。

2患者的選擇

DBS作為帕金森患者藥物治療的替代療法，于2002年被美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，其定義是"在多巴胺反應良好的晚期PD患者出現(xiàn)藥物耐受時，作為一種替代治療以減輕患者癥狀的手術(shù)方法"。因此，合適的患者需要具有以下特點，確診的晚期PD患者、PD癥狀曾對多巴胺反應良好，具有震顫、癥狀波動、運動遲緩等癥狀。而步態(tài)異常、姿勢平衡、言語功能障礙、認知障礙可能不會因手術(shù)而改變甚至惡化，這成為阻礙手術(shù)收益的重要原因。因而，對患者的篩選是最大化手術(shù)收益的最關(guān)鍵步驟，這往往需要一個由神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、影像科醫(yī)生組成的小組對其進行綜合評價。

對此，中國帕金森腦深部電刺激治療法專家組給出了如下建議[13]：①診斷為原發(fā)性PD，對多巴胺反應良好；②病程為晚期PD（>5年或患者強烈要求且病程>3年，經(jīng)評估后符合要求），癥狀以震顫為主；③年齡<75歲，震顫為主或嚴重影響生活質(zhì)量經(jīng)評估后可放寬年限；④對多巴胺治療曾有較好療效，多巴胺藥物最佳劑量仍不能控制癥狀或出現(xiàn)運動波動、異動癥，或?qū)λ幬锊荒苣褪?，影響生活質(zhì)量；⑤關(guān)期H-Y分級2.5～4級；⑥合理的手術(shù)預期，良好的醫(yī)患溝通；⑦無嚴重共存疾病，如嚴重認知障礙，抑郁、焦慮，嚴重影響生存期的共存疾??；⑧符合上述且依從性好。

結(jié)合以上所述，符合上述建議的同時，針對有不同臨床表現(xiàn)的帕金森癥候群，則可能選擇不同手術(shù)方式治療，如：對合并認知障礙或語言功能障礙，且經(jīng)濟條件較好的患者，選擇GPi-DBS可能較好；對少量左旋多巴即可引起異動癥及藥物耐受的患者，則選擇STN-DBS可能更適宜；對僅以震顫為主要表現(xiàn)，且其他靶點均存在禁忌癥的PD患者，Vim-DBS也可以被納入考慮范圍。以上例子并沒有完整列出不同患者的所有情況，意在指出DBS治療PD最重要的是根據(jù)不同患者的臨床表現(xiàn)，個體化施治。

然而，最近在橋腦腳核（Pedunculopontine Nucleus，PPN）的DBS研究結(jié)果證可能成為另一DBS靶點選擇，因為研究[14]表明，對橋腦腳的適宜刺激，可以適度改善步態(tài)、姿勢等異常，對帕金森非運動癥狀非但沒有不良影響，且能夠改善睡眠、認知這兩種嚴重影響PD患者的非運動癥狀。故對于中軸癥狀明顯和（或）伴有嚴重意識障礙的患者，可以考慮行PPN-DBS靶點治療。盡管在全世界范圍內(nèi)對于PPN-DBS的研究甚少，還不足以得出可靠的結(jié)論以大量應用于臨床，但是，各項研究表明PPN作為一個新的靶點無疑帶給DBS手術(shù)PD患者更好的手術(shù)預期，因此，需要更多的臨床試驗來定義PPN-DBS，以擴大患者手術(shù)方式的選擇。

患者的選擇無疑是DBS治療PD的另一個核心，這種選擇不僅是醫(yī)療團隊為患者選擇適宜的DBS靶點，同樣患者也可能因手術(shù)獲益過小而不適宜進行手術(shù)。將患者手術(shù)收益最大化，是此類以癥狀緩解為主手術(shù)的基本原則。為此，一個強大的醫(yī)療團隊是必要的，包括神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、精神科及心理科的醫(yī)師需要嚴密配合與合作，才能充分權(quán)衡患者行DBS可能獲得的收益和可能帶來的損失，在不浪費醫(yī)療資源的情況下盡力保證PD患者個體化治療，使患者受益最大。