血清胱抑素C與冠心病病情及再發(fā)心血管事件的臨床研究

童文玲，孫全格，趙 磊，高紅梅，王 潞，黃 文，官檬檬，侯徽萍

（武警山東總隊醫(yī)院心內(nèi)科，山東 濟南 250014）

血清胱抑素C與冠心病病情及再發(fā)心血管事件的臨床研究

童文玲，孫全格，趙 磊，高紅梅，王 潞，黃 文，官檬檬，侯徽萍

（武警山東總隊醫(yī)院心內(nèi)科，山東 濟南 250014）

目的 觀察血清胱抑素 C（Cystatin C，CysC）與冠心病患者病情發(fā)展及臨床預后的關系。方法 選取175例疑似冠心病患者為研究對象，將147例確診為冠心病患者納入觀察組，28例非冠心病患者納入對照組，比較兩組患者CysC水平差異。將觀察組分為穩(wěn)定性心絞痛（SA），不穩(wěn)定性心絞痛（UA）和急性心梗（AMI）三個亞組，比較CysC水平以及 Gensini積分的差異；隨訪1年，比較高 CysC亞組和低CysC亞組兩亞組患者心血管事件發(fā)生情況。結果 觀察組 CysC水平顯著高于對照組（P＜0.05），SA亞組、AMI亞組 CysC水平無顯著差異，均顯著低于UA亞組；SA亞組與UA亞組Gensini積分無顯著差異，均顯著低于AMI亞組；觀察組CysC水平與Gensini積分無相關性（P＞0.05）。觀察組147例患者均完成1年隨訪，高 CysC亞組患者隨訪期間心血管事件發(fā)生率顯著高于低CysC亞組（P＜0.05）。結論 冠心病患者 CysC水平升高，AMI急性期 Cys C水平會降低，其水平與Gensini積分無相關性，高水平 CysC患者再發(fā)心血管事件風險較高。

胱抑素 C；冠心??；冠狀動脈造影

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦嵌嗖∫虻募膊。炊喾N因素作用于不同環(huán)節(jié)所致，已肯定的危險因素有年齡、性別、高血壓、糖尿病、血脂異常、高同型半胱氨酸血癥等。胱抑素C（cystatin C）是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，表達于所有的有核細胞，參與細胞內(nèi)外蛋白水解的調(diào)控，保護細胞免受不適當?shù)膬?nèi)源性或外源性蛋白酶水解。以往的研究認為它是評價腎小球濾過率（GFR）的敏感指標［1-2］，但近年來研究表明，Cys C為半胱氨酸蛋白酶抑制劑，參與調(diào)控半胱氨酸蛋白酶、基質金屬蛋白酶活性，從而維持細胞外基質降解和再生的動態(tài)平衡，與炎性因子共同參與細胞外基質降解、血管壁重構等，是引起動脈粥樣硬化的重要因素之一［3］。本研究通過觀察冠心病患者體內(nèi) Cys C水平，分析其表達與病情發(fā)展及臨床預后的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年6月至2012年6月我科擬診為“冠心病”患者為研究對象，排除腎功能不全或嚴重腎臟疾病造成腎小球濾過率低于 90 mL·min-1·1.73m-2，（MDRD公式計算），腦卒中、心力衰竭、惡性腫瘤、甲狀腺疾病、感染性以及自身免疫性疾病患者。入選患者自發(fā)病到入院均在48 h以內(nèi)，均有完整的臨床資料，并完善冠狀動脈造影等相關檢查，根據(jù)中華醫(yī)學會心血管病學分會制定的《心血管病治療指南和建議》中冠心病的診斷標準，確診患者的冠狀動脈造影結果提示左主干、左前降支、右冠狀動脈、回旋支等主要血管中至少有 1支內(nèi)徑狹窄面積超過50%，將 147例確診為冠心病的患者納入觀察組，28例胸痛、心前區(qū)不適，可排除冠心病的患者納入對照組。

1.2 標本采集 所有患者均在入院 24 h內(nèi)采集空腹肘靜脈血，根據(jù)免疫比濁法檢測血清Cys C水平，采用日本 Olympus公司全自動生化分析儀，試劑盒購自北京利德曼公司，所有步驟嚴格按照試劑盒說明進行操作，檢測范圍為 0.60 ～1.55 mg·L-1。甘油三脂（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、尿素氮（Bun）、肌酐（Cr）等實驗室檢查均在本院檢驗中心完成，所有操作符合實驗室質控標準。

1.3 研究方法和評價標準 檢測并比較觀察組和對照組患者 Cys C以及血脂、肌酐、尿素氮等差異。依據(jù)病情將觀察組患者分為穩(wěn)定性心絞痛（SA），不穩(wěn)定性心絞痛（UA）亞組和急性心梗（AMI）三個亞組，比較 CysC水平以及 Gensini積分。觀察組患者依據(jù) Gensini積分標準用定量冠狀動脈造影分析方法（QCA法）分析病變狹窄程度，狹窄面積為 25%、50%、75%、90%、99%、100%分別記1、2、4、8、16、32分；冠狀動脈主干支所占系數(shù)分別為：左主干 5分；近、中、遠段前降支分別為2.5、1.5、1分；回旋支近、遠段為 2.5、1分，鈍緣支1分；第一、二對角支為1、0.5分；近、中、遠段右冠支，后降支均為1分。各段系數(shù)乘以狹窄程度，然后計算各狹窄段總分即為冠狀動脈狹窄程度的 Gensini積分。以觀察組 CysC水平中位數(shù)為分界，將該組患者分為高 CysC亞組和低CysC亞組，隨訪1年，比較兩亞組患者心血管事件發(fā)生情況，主要心血管事件包括心肌梗死、心源性猝死、再發(fā)心絞痛、腦卒中等。

1.4 統(tǒng)計學處理 研究數(shù)據(jù)采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均數(shù) ±標準差（±s）表示，t檢驗分析差異性，預后不良事件的比較采用 χ2檢驗，以 P＜0.05有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 觀察組與對照組一般情況、CysC以及其他實驗室檢查結果的比較 見表1。經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)，觀察組CysC水平顯著高于對照組（P＜0.05），具有統(tǒng)計學意義，而兩組患者性別，平均年齡，BMI，吸煙史，冠心病家族史，高血壓、糖尿病，BUN，Cr，TC，TG，HDL，LDL水平無顯著差異（P＞0.05）。

表1 觀察組與對照組一般情況、CysC以及其他實驗室檢查結果的比較

2.2 觀察組 SA、UA、AMI亞組 CysC、Gensini評分的比較

見表2。根據(jù)冠狀動脈造影血管病變情況評估，65例患者納入 SA亞組，27例納入 UA亞組，55例納入AMI亞組。經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)，SA亞組、AMI亞組 CysC水平無顯著差異，兩亞組均顯著低于UA亞組；SA亞組與UA亞組 Gensini積分無顯著差異，兩亞組均顯著低于 AMI亞組；觀察組中 CysC水平與 Gensini積分無相關性（P＞0.05）。

表2 觀察組SA、UA、AMI亞組 CysC、Gensini評分的比較

2.3 觀察組中高 CysC亞組與低 CysC亞組隨訪期間發(fā)生心血管事件的比較 見表3。觀察組血清Cys C的中位數(shù)水平為1.01 mg·L-1，將 62例 CysC水平低于 1.01 mg·L-1患者納入低CysC亞組，85例高于 1.01 mg·L-1患者納入高CysC亞組，147例患者均完成1年隨訪，遵醫(yī)囑治療，無脫失病例。經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)，高 CysC亞組患者隨訪期間心血管事件發(fā)生率顯著高于低 CysC亞組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 觀察組中高 CysC亞組與低 CysC亞組隨訪期間發(fā)生心血管事件的比較

3 討論

既往臨床研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥、高血壓、糖尿病、年齡、性別、高同型半胱氨酸血癥、高敏 C反應蛋白等均為冠心病的危險因素，而 CysC與上述危險因素均有一定的相關性［4］。分子生物學研究認為 CysC在心肌缺血等病理狀態(tài)下 表達水平升高，并可調(diào)節(jié)炎癥細胞及組織蛋白酶的活性；另外，CysC還參與炎癥過程，可影響粒細胞的吞噬與趨化功能。本次研究中兩組患者性別，平均年齡，BMI，吸煙史，冠心病家族史，高血壓、糖尿病，BUN，Cr，TC，TG，HDL，LDL水平無顯著差異，而觀察組CysC水平顯著高于對照組，說明排除其他高危因素的影響，冠心病患者 CysC水平顯著高于非冠心病患者，提示CysC與冠心病的發(fā)生與發(fā)展有關，與其他學者研究相符［5］。

根據(jù)冠狀動脈造影血管病變情況評估，我們進一步分析血清 CysC水平在 SA、UA、AMI等不同病情患者中的差異，結果提示 UA亞組、AMI亞組 CysC水平無顯著差異，兩亞組均顯著高于 SA亞組；SA亞組與 UA亞組 Gensini積分無顯著差異，兩亞組均顯著低于 AMI亞組，相關性分析發(fā)現(xiàn)觀察組CysC水平與Gensini積分無相關性。上述結果說明Cys C水平在不同病情冠心病患者中存在一定的差異，隨血清 Cys C升高，冠心病的臨床癥狀有加重趨勢，但 AMI亞組CysC水平較 SA亞組和 UA亞組下降，與國內(nèi)外學者研究相似［6-7］。但也有學者認為 AMI患者 CysC水平較SA、UA患者顯著升高，出現(xiàn)這種差異的原因可能與我們采集血清樣本時間有關，本次研究均在入院 24 h內(nèi)，屬于急性期，因斑塊不穩(wěn)定、炎性因子、同型半胱氨酸水平升高，誘發(fā)斑塊組織蛋白酶高水平表達，引起CysC水平大幅下降，且炎性細胞及相關炎性因子可抑制CysC表達，有學者指出 CysC水平降低可觸發(fā)斑塊破裂［8］，但目前尚不清楚冠心病患者 AMI急性期與 CysC下降的關系，CysC降低是否為急性心血管事件病理過程中的負向急性期反應，尚需進一步研究。有學者認為冠心病患者 Gensini積分與 CysC水平存在相關性，本研究結果認為Gensini積分與 CysC水平無關，但與冠心病患者再發(fā)心血管事件有關，可能與 Cys C水平與冠脈內(nèi)粥樣斑塊的負荷有關，與冠脈狹窄嚴重程度無關［9］。

我們在隨訪中發(fā)現(xiàn)，高CysC亞組患者隨訪期間心血管事件發(fā)生率顯著高于低 CysC亞組，國內(nèi)學者檢測200例冠心病患者 CysC水平并隨訪1年，Cys C水平在最高四分位數(shù)水平（＞5.4 mg·L-1）患者 1年內(nèi)發(fā)生冠心病不良預后的風險是最低四分位數(shù)水平（＜1.8 mg·L-1）患者的 7.93倍［10］。Manzano-Fernández S等［11］研究發(fā)現(xiàn)，非 ST段抬高急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）患者 Cys C升高可增加心源性死亡的風險，其作為預后評估指標可提高GRACE風險評分的預測能力。因此，臨床上對于高 CysC水平的冠心病患者應加強隨訪，密切關注病情的變化，盡早進行干預，避免或降低心源性死亡等不良事件發(fā)生。

綜上所述，Cys C在冠心病非急性期表達較穩(wěn)定，在急性期表達降低，其表達水平與病情發(fā)展相關的特征有可能有利于臨床診治，可作為診斷、評估病情進展及預后的重要指標，但冠心病與 Cys C表達水平的關系還需要更深入的研究，進一步闡述其確切的作用和調(diào)節(jié)機制。

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10.3969／j.issn.1009-6469.2014.03.044

2013-07-23，

2013-08-21）