光敏感型嵌段聚合物膠束的研究進(jìn)展

余麗麗，湯新景

（1西安醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，陜西 西安 710021；2北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100191）

光敏感型嵌段聚合物膠束的研究進(jìn)展

余麗麗1，2，湯新景2

（1西安醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，陜西 西安 710021；2北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100191）

對(duì)聚合物結(jié)構(gòu)中常見(jiàn)的光敏感性基團(tuán)進(jìn)行了介紹，并根據(jù)嵌段共聚物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和光敏感基團(tuán)的差異，將光敏感型嵌段聚合物膠束（BCPM）分為側(cè)鏈變化型、主鏈斷裂型、主鏈降解型和疏水交聯(lián)型等幾類，并對(duì)這幾類BCPM的結(jié)構(gòu)特征及其光刺激下結(jié)構(gòu)的變化進(jìn)行了對(duì)比分析，重點(diǎn)闡明了各類BCPM作為藥物載體材料時(shí)對(duì)藥物的光控包載或釋放行為。光敏感型BCPM具有良好的結(jié)構(gòu)可控性和刺激響應(yīng)能力，通過(guò)結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步優(yōu)化和研究的不斷深入將有望發(fā)展成為一類新型的藥物靶向輸送系統(tǒng)。

光敏感；嵌段共聚物；膠束；納米粒子

膠束是由兩親分子自組裝形成的一種納米粒子，因其具有良好的溶解性、高載負(fù)率、低細(xì)胞毒性和主動(dòng)進(jìn)入細(xì)胞的能力，可被設(shè)計(jì)成為藥物輸送體系[1]。由嵌段聚合物（block copolymer，BCP）構(gòu)建而成的嵌段聚合物膠束（block copolymer micelles，BCPM）具有良好的結(jié)構(gòu)可控性，在控制聚合物結(jié)構(gòu)的同時(shí)可有效地實(shí)現(xiàn)對(duì)膠束藥物載負(fù)性能、藥物在體內(nèi)的釋放、靶向釋放的可控性[2-3]。目前已有多種膠束被用作抗腫瘤藥物載體，如NK105（紫杉醇膠團(tuán)）[4]和NK911（阿霉素膠團(tuán)）[5]均已進(jìn)入Ⅰ/Ⅱ期臨床。環(huán)境響應(yīng)型BCPM是指由BCP構(gòu)建而成，能夠?qū)ν饨绛h(huán)境的變化，如溫度[6-7]、光[8-10]、pH值[11-12]、氧化還原電位[13-14]、磁場(chǎng)、酶環(huán)境、糖濃度等做出響應(yīng)，實(shí)現(xiàn)藥物包載或釋放的一類新型的物理化學(xué)靶向型的藥物輸送體系。

與傳統(tǒng)的環(huán)境響應(yīng)型BCPM相比，光敏型BCPM是一種以光（可見(jiàn)光、紫外光、雙光子）作為刺激因素，實(shí)現(xiàn)膠束的自組裝或藥物釋放的一類新型給藥體系，與其他智能響應(yīng)型膠束相比[9-10，15]，該類膠束所用的光刺激是一種清潔的、非侵入式的、無(wú)需改變內(nèi)部條件的一種外界刺激[16-17]。此外，光作為一種外部手段可以通過(guò)對(duì)波長(zhǎng)和強(qiáng)度的調(diào)整，精確地控制作用時(shí)間、位置和劑量，因此其對(duì)藥物釋放的可控性能更加出色。

2004年，Wang等[18]首次將光敏感性基團(tuán)引入到了聚合物膠束的結(jié)構(gòu)中，獲得了一種在可見(jiàn)光和紫外作用下可控自組裝和自解離的BCPM。自此以后，光敏感型BCPM的構(gòu)建思路多是通過(guò)將光響應(yīng)型基團(tuán)引入到BCP的結(jié)構(gòu)中來(lái)實(shí)現(xiàn)。其中，常見(jiàn)的光響應(yīng)性基團(tuán)有偶氮苯[19]、鄰硝基芐醇、螺吡喃[20-21]、香豆素[8，22- 23]、甲基芘[24]、肉桂酸及其衍生物[25]等，這些基團(tuán)在一定波長(zhǎng)光的刺激下，能夠吸收一定能量的光子并發(fā)生相應(yīng)的結(jié)構(gòu)變化，進(jìn)而改變聚合物的結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)藥物在膠束中的包載和釋放。因此，根據(jù)這些聚合物對(duì)光做出響應(yīng)的行為的不同，可將光敏感型BCPM分為側(cè)鏈變化型、主鏈降解型、主鏈斷裂型、疏水端交聯(lián)型。本文主要介紹各種類型的光敏感型BCPM近年來(lái)的研究進(jìn)展和發(fā)展趨勢(shì)。

1 側(cè)鏈變化型

光致側(cè)鏈變化型是光敏感型BCPM中最受關(guān)注的一種類型，在此類BCPM中，光敏感型基團(tuán)以側(cè)鏈的形式引入到BCP的疏水鏈段。當(dāng)該膠束溶液受到相應(yīng)的光照時(shí)，側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)變化引起疏水端的親油性降低，而疏水端親油性能的變化使得BCP的親水親油平衡改變，進(jìn)而導(dǎo)致膠束結(jié)構(gòu)的變化甚至崩解，從而實(shí)現(xiàn)藥物的光控釋放。光致側(cè)鏈變化型BCPM根據(jù)結(jié)構(gòu)的光致變化的差異可進(jìn)一步細(xì)分為光致異構(gòu)化型和光致斷裂型。

1.1 側(cè)鏈光致異構(gòu)化型

側(cè)鏈光致異構(gòu)化型BCPM中常見(jiàn)的光致異構(gòu)化基團(tuán)有偶氮苯類[26-28]、螺吡喃類[20]等。其中，偶氮苯類是最為常見(jiàn)的光致異構(gòu)化基團(tuán)，該類基團(tuán)在可見(jiàn)光下一般是以trans-構(gòu)型存在，當(dāng)在紫外光（UV）刺激下，trans-構(gòu)型轉(zhuǎn)變?yōu)閏is-構(gòu)型[19]，該變化使得偶氮苯的偶極矩發(fā)生變化，進(jìn)而降低了其疏水性能。此外，偶氮苯的trans-構(gòu)型轉(zhuǎn)變?yōu)閏is-構(gòu)型亦引起偶氮苯的結(jié)構(gòu)平面性的變化，產(chǎn)生位阻作用。這些改變也將引起膠束的去穩(wěn)定和溶劑化作用，從而進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)光調(diào)控釋放效果。因此通過(guò)控制紫外光的刺激能夠很好地實(shí)現(xiàn)膠束中包載藥物的有效釋放，當(dāng)然也可以通過(guò)可見(jiàn)光下cis-構(gòu)型向trans-構(gòu)型的轉(zhuǎn)變實(shí)現(xiàn)藥物的重新包載。

基于偶氮苯的光控異構(gòu)化，Tong等[26-27]以含偶氮苯結(jié)構(gòu)的聚甲基丙烯酸酯為親油端合成了一系列的光敏感型嵌段共聚物，該類膠束在水溶液中能夠自組裝形成納米尺寸的膠束，并可將脂溶性的藥物包載于膠束的疏水核心。在紫外光（＜360nm）的光刺激下，BCP側(cè)鏈中的偶氮苯由trans-構(gòu)型轉(zhuǎn)變?yōu)閏is-構(gòu)型，膠束疏水核心的有序度下降，親水性提高，因此親水親油平衡被打破，膠束結(jié)構(gòu)崩解，實(shí)現(xiàn)藥物的釋放；而當(dāng)將外部光刺激轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢?jiàn)光（vis）（>440nm），偶氮苯又從cis-構(gòu)型變回trans-構(gòu)型，BCP的親水親油平衡恢復(fù)，又可重新組裝形成膠束。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)偶氮苯作為側(cè)鏈時(shí)，構(gòu)型的變化所引起的親水親油平衡的改變是通過(guò)改變BCP的臨界膠束濃度（CMC）實(shí)現(xiàn)的，因此該類膠束的光控釋放和聚合物濃度有直接的關(guān)系，當(dāng)聚合物濃度較低時(shí)，trans-構(gòu)型向cis-構(gòu)型轉(zhuǎn)變引起CMC值增大，使得聚合物濃度低于此時(shí)的CMC值，因此膠束發(fā)生崩解，而當(dāng)聚合物濃度較高時(shí)，CMC值略微上升，不足以使其高于聚合物的濃度，因此不能實(shí)現(xiàn)膠束的崩解和藥物的釋放。

螺吡喃也可以作為光致異構(gòu)化側(cè)鏈實(shí)現(xiàn)BCPM對(duì)藥物的控釋和包載，但與偶氮苯相比，其異構(gòu)化的形式是有所差異的。螺吡喃是一類常見(jiàn)的光異構(gòu)化基團(tuán)，如圖1所示，其在紫外光（＜420nm）的刺激下，結(jié)構(gòu)中的六元醚環(huán)發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)，分子質(zhì)子化，由脂溶性結(jié)構(gòu)變成水溶性結(jié)構(gòu)；而當(dāng)其處于可見(jiàn)光（＞420nm）或黑暗的環(huán)境中，則發(fā)生關(guān)環(huán)，分子極性變小?；谶@一光致變化現(xiàn)象[29]，螺吡喃也常被設(shè)計(jì)成BCP疏水端的側(cè)鏈。螺吡喃的開(kāi)環(huán)結(jié)構(gòu)與關(guān)環(huán)結(jié)構(gòu)的極性差異遠(yuǎn)大于偶氮苯的順?lè)串悩?gòu)的差異，因此由螺吡喃為側(cè)鏈的BCPM的光控性更強(qiáng)。

Matyjaszewski 課題組[20]將螺吡喃引入到了線性的兩親BCP中，并研究證明了該類BCPM具有良好的光控釋放性能。Jin等[21]則以聚螺吡喃甲基丙烯酸酯（PSPMA）作為疏水嵌段和聚乙二醇的甲基丙烯酸酯（PDEGMMA）為親水端獲得了一種光和溫度雙敏感的聚合物膠束。如圖1所示，該膠束在可見(jiàn)光的作用下，螺吡喃為關(guān)環(huán)的低極性結(jié)構(gòu)（疏水），此時(shí)控制較低的溫度（≤15℃），PDEGMMA為親水嵌段，自組裝形成以PSPMA為核心、PDEGMMA為外殼的膠束；當(dāng)膠束處于紫外光下時(shí)，螺吡喃以開(kāi)環(huán)體存在（親水），此時(shí)如保持溫度低于15℃，BCP結(jié)構(gòu)完全水溶，無(wú)法形成膠束；經(jīng)紫外光刺激后，當(dāng)升溫至30℃時(shí)，PDEGMMA的結(jié)構(gòu)收縮水溶性大大降低，此時(shí)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)镻DEGMMA疏水、PSPMA親水，結(jié)構(gòu)再次成為兩親分子，因此可組裝為以PDEGMMA為疏水核心、PSPMA為親水外殼的新的膠束。研究者通過(guò)光和溫度的雙重刺激，可有效地控制膠束對(duì)包載物質(zhì)的釋放和再包載。

圖1 光和溫度雙敏感聚合物膠束[21]

基于偶氮苯和螺吡喃的不同光致異構(gòu)化行為，Zhao課題組[30]為了研究?jī)煞N結(jié)構(gòu)的協(xié)同作用，將偶氮苯和螺吡喃同時(shí)引入到了兩親BCP的疏水側(cè)鏈中，獲得了一種新型的BCPM，見(jiàn)圖2。并在聚合物結(jié)構(gòu)中引入了酸敏感性基團(tuán)（N-異丙基丙烯酰胺，PNIPAM），通過(guò)三種結(jié)構(gòu)的協(xié)同作用更好地實(shí)現(xiàn)了BCPM的光控和pH值控制藥物釋放行為。

1.2 側(cè)鏈光致裂解型

側(cè)鏈光致裂解型BCPM具有易修飾、親水疏水性變化大等優(yōu)點(diǎn)，其中最為常見(jiàn)的光致斷裂型基團(tuán)有：鄰硝基芐醇[31]、香豆素[8]、芘[24]、鄰硝基苯乙醇[32]等。這些基團(tuán)均為脂溶性的基團(tuán)，因此在聚合物結(jié)構(gòu)中一般作為疏水端的單體結(jié)構(gòu)引入BCP（圖3），這些基團(tuán)在紫外光的刺激下發(fā)生裂解，釋放出羥基、羧基等水溶性的基團(tuán)，從而大大地提高了聚合物結(jié)構(gòu)中疏水嵌段的水溶性，使聚合物結(jié)構(gòu)發(fā)生溶脹甚至直接溶于水溶液中，從而實(shí)現(xiàn)藥物的有效釋放。

圖2 光和pH值雙敏感型聚合物膠束[30]

Zhao課題組將含有鄰硝基芐醇[31]、芘[24]、香豆素[8]的甲基丙烯酸甲酯作為BCP的疏水單體，引入到了聚乙二醇-聚甲基丙烯酸價(jià)值（PEG-PMMA）膠束中（圖3），并以尼羅紅（NR）為藥物模型分子研究了其光控釋放過(guò)程，研究發(fā)現(xiàn)在紫外光或近紅外光（NIR）的刺激下，鄰硝基芐醇和芘離去生成羧基，使得聚合物分子轉(zhuǎn)化為水溶性分子，因此結(jié)構(gòu)快速崩解。

綜上可見(jiàn)，側(cè)鏈變化型光敏感型嵌段聚合物膠束均通過(guò)在側(cè)鏈結(jié)構(gòu)中引入光致可改變親水親油平衡的基團(tuán)來(lái)實(shí)現(xiàn)膠束的結(jié)構(gòu)控制，這類聚合物的特點(diǎn)是主鏈結(jié)構(gòu)完整、光敏感性受側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)影響較大。

圖3 含鄰硝基芐醇[31]和芘[24]、香豆素[8]側(cè)鏈光致裂解

2 主鏈斷裂型

文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，近年來(lái)，主鏈斷裂型敏感型BCPM也是智能響應(yīng)型膠束的研究熱點(diǎn)之一。主鏈斷裂型BCPM是通過(guò)在兩親聚合物的親水端和親油端之間加入一個(gè)光敏感性的節(jié)點(diǎn)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，這類膠束在光的刺激下光敏感性基團(tuán)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，親水端和疏水端發(fā)生分離或結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，聚合物的兩親結(jié)構(gòu)斷裂或改變，膠束形成的基本條件被破壞，因此藥物能夠快速釋放。

研究發(fā)現(xiàn)，trans-偶氮苯與β-CD具有較強(qiáng)結(jié)合親和力（Ka=770L/mol），而cis-偶氮苯與β-CD的結(jié)合常數(shù)Ka僅為280L/mol，因此當(dāng)偶氮苯為trans-構(gòu)型才可與β-CD可形成穩(wěn)定的包合物，這一現(xiàn)象被稱為主客體作用（host-guest interactions）[33-35]。Yuan課題組[35]利用主客體作用獲得了光敏感性的BCPM，如圖4所示，當(dāng)聚合物在可見(jiàn)光下，連接在親水聚合物（聚丙烯酸，PAA）一端的偶氮苯以trans-構(gòu)型存在（tAzo），能夠與疏水聚合物（聚己內(nèi)酯，PCL）端基的β-CD形成包合物，在這種主客體作用下形成了兩親聚合物，并可自組裝形成穩(wěn)定的膠束。將該膠束溶液置于紫外光下時(shí)，偶氮苯的轉(zhuǎn)變?yōu)閏is-構(gòu)型， 偶氮苯與β-CD的結(jié)合力下降，親水親油結(jié)構(gòu)脫離，膠束結(jié)構(gòu)崩解。Sen課題組[33]還利用了trans-偶氮苯與β-CD的主客體關(guān)系制備了光可控的水凝膠。

此外，多數(shù)的主鏈斷裂型BCP均是在親水親油兩端之間加入光致可斷裂的基團(tuán)實(shí)現(xiàn)，如鄰硝基芐醇、組絲酸衍生物等[34]。

圖4 通過(guò)偶氮苯和β-CD主客體作用構(gòu)建的膠束（圖片來(lái)自Yuan等[35]的報(bào)道）

圖5 主鏈降解型兩親BCP的結(jié)構(gòu)

3 主鏈降解型

主鏈完全降解型納米粒子具有光響應(yīng)效率高、藥物釋放速度快等優(yōu)點(diǎn)，一直是納米給藥體系的研究熱點(diǎn)，與側(cè)鏈變化型BCP膠束不同，主鏈降解型BCPM是近幾年才發(fā)展起來(lái)的一種較為新型的光敏感性膠束，這類膠束通過(guò)在嵌段聚合物的疏水端引入多個(gè)光可裂解的節(jié)點(diǎn)來(lái)實(shí)現(xiàn)。如圖5所示，這類BCP的親水端一般是較為常見(jiàn)的聚乙二醇（PEG）或聚丙烯酸（PAA），而其疏水端的結(jié)構(gòu)則是AB型二嵌段共聚物，A單元是傳統(tǒng)的疏水單元，B單元?jiǎng)t是光敏感性的結(jié)構(gòu)，圖5是通過(guò)縮聚反應(yīng)使分子結(jié)構(gòu)中疏水端含有鄰硝基芐醇的光敏單元，該類兩親聚合物實(shí)現(xiàn)光致疏水端降解，實(shí)現(xiàn)兩親結(jié)構(gòu)的快速崩解，進(jìn)而達(dá)到藥物快速釋放的目的[36]。

Zhao課題組[37]則通過(guò)Click縮聚反應(yīng)使聚合物的疏水端不僅含有光敏的鄰硝基芐醇，同時(shí)還含有氧化還原敏感的二硫鍵部分，這種設(shè)計(jì)是為了實(shí)現(xiàn)膠束的光和氧化還原雙重敏感性，研究者探討了由其構(gòu)建而成的藥物載體的藥物控制釋放性能，發(fā)現(xiàn)藥物可以通過(guò)紫外光的刺激實(shí)現(xiàn)快速釋放，也可通過(guò)氧化還原的刺激實(shí)現(xiàn)較為緩慢的控制釋放。本課題組也通過(guò)將鄰硝基芐醇引入到聚氨酯的結(jié)構(gòu)中制備了主鏈完全降解型的BCP（圖6），并通過(guò)自組裝獲得了一系列的納米粒子，實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了其良好的光控釋放行為，如圖7[38]。

主鏈降解型聚合物膠束最為明顯的特征是光響應(yīng)速度快、研究新穎性較高，但是在光的刺激下崩解后碎片結(jié)構(gòu)較多，因此其崩解結(jié)構(gòu)所造成的毒性對(duì)細(xì)胞乃至動(dòng)物體的影響需要進(jìn)行更為深入的研究和評(píng)價(jià)。

圖6 含鄰硝基芐醇的 AB型嵌段共聚物結(jié)構(gòu)

圖7 載NR粒子（m=3）的光控（365nm）熒光變化

4 疏水交聯(lián)型

研究發(fā)現(xiàn)，一些BCPM因?yàn)轶w液的稀釋使其在臨近膠束濃度下或者與生物大分子作用下，如酶的降解，而造成不穩(wěn)定性，膠束的不穩(wěn)定性導(dǎo)致藥物過(guò)早釋放。為了解決這個(gè)問(wèn)題，研究者們?cè)贐CP結(jié)構(gòu)中引入了交聯(lián)結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)交聯(lián)能夠有效提高膠束的穩(wěn)定性，使其在生物體大環(huán)境中循環(huán)的時(shí)間延長(zhǎng)，疏水交聯(lián)型是其中常見(jiàn)的交聯(lián)類型。但是僅僅引入交聯(lián)結(jié)構(gòu)不足以實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定性的同時(shí)達(dá)到藥物可控釋放的效果，因此在高穩(wěn)定性膠束的構(gòu)建研究的過(guò)程中，研究者們開(kāi)始關(guān)注引入光敏感性的交聯(lián)結(jié)構(gòu)[32]。其中，利用光敏感基團(tuán)（如肉桂酸酯、香豆素）在光刺激下可以發(fā)生光致二聚的特點(diǎn)實(shí)現(xiàn)交聯(lián)的為光致交聯(lián)型；通過(guò)聚合直接引入光敏感網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（鄰硝基芐醇）的，可稱為化學(xué)交聯(lián)型。

4.1 光致交聯(lián)型

光致交聯(lián)型中最為常見(jiàn)的是以香豆素和肉桂酸酯作為敏感基團(tuán)實(shí)現(xiàn)膠束的交聯(lián)，其中，香豆素作為一種光致可逆變化的基團(tuán)，是最為常見(jiàn)的一種光致交聯(lián)劑，可實(shí)現(xiàn)膠束疏水端交聯(lián)和解鏈的可逆變化，而可逆交聯(lián)的膠束則能解決膠束穩(wěn)定性的同時(shí)實(shí)現(xiàn)藥物的光控釋放。香豆素在紫外光下（波長(zhǎng)＞310nm）可通過(guò)環(huán)加成反應(yīng)交聯(lián)，同時(shí)在波長(zhǎng)小于260nm的紫外光照下環(huán)加成產(chǎn)物則可裂解[39]，因此常被用作核殼可逆交聯(lián)的膠束的構(gòu)建[40-41]。

2007年至今，Zhao課題組對(duì)以香豆素為光致交聯(lián)劑獲得的BCPM進(jìn)行了一系列的研究。2007年首次將香豆素作為疏水端的單體引入到了兩親BCP（PEG-b-PCMA）的構(gòu)建當(dāng)中，并研究了其藥物的包載性能和釋放性能，發(fā)現(xiàn)在330nm的紫外光刺激下膠束的載藥穩(wěn)定性提高，而當(dāng)給予250nm左右的光刺激時(shí)，膠束疏水核心的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)發(fā)生斷裂，實(shí)現(xiàn)內(nèi)容物的釋放[42]。后期該課題組又對(duì)香豆素作為光致交聯(lián)劑進(jìn)行了系統(tǒng)化的研究，其中較為典型有：2009年，該課題組[9]將已經(jīng)制備的香豆素光致交聯(lián)膠束與PAA結(jié)合獲得了孔徑可通過(guò)光控制的膜結(jié)構(gòu)?？傮w來(lái)看，香豆素作為光敏性基團(tuán)具有結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、光控性強(qiáng)、易修飾、二聚效率高等優(yōu)點(diǎn)，所以除Zhao課題組外還有許多研究者們?cè)谶M(jìn)行相關(guān)的研究，但是如將其用于生物領(lǐng)域時(shí)，存在的較大問(wèn)題是光控內(nèi)容物釋放所需要的光刺激的波長(zhǎng)偏短，對(duì)細(xì)胞的傷害較大，因此其作為藥物載體時(shí)具有一定的局限性。

雙光子或近紅外光與紫外光相比具有更小的毒性，同時(shí)具有更強(qiáng)的穿透性，因而關(guān)于其在藥物輸送系統(tǒng)方面的應(yīng)用引起了研究者的極大興趣[43]。為了利用香豆素的光控優(yōu)勢(shì)，同時(shí)減小傷害，研究者們開(kāi)始關(guān)注香豆素結(jié)構(gòu)對(duì)雙光子或近紅外光所作出的反應(yīng)。Zhao課題組[8，43-44]圍繞著雙光子敏感型膠束作為藥物輸送系統(tǒng)展開(kāi)了研究，利用香豆素能吸收雙光子的特點(diǎn)設(shè)計(jì)成結(jié)構(gòu)中含有香豆素的BCP。

4.2 化學(xué)交聯(lián)型

鄰硝基芐醇是較為常見(jiàn)的一種光致可斷裂的基團(tuán)，在BCPM構(gòu)建過(guò)程中多用于側(cè)鏈光致裂解型膠束的構(gòu)建，但存在著斷裂脫離的小分子物質(zhì)較多的問(wèn)題，其材料本身光致變化前后的生物安全性還有待評(píng)價(jià)。因此，近年來(lái)研究者們開(kāi)始關(guān)注于鄰硝基芐醇作為交聯(lián)結(jié)構(gòu)引入到生物材料的構(gòu)建中。如Burakowska等[45]將鄰硝基芐醇引入到了樹(shù)枝狀大分子膠束的構(gòu)建，并且通過(guò)交聯(lián)結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)，有效控制了微粒的孔腔結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)物質(zhì)包載的高容量和高選擇，當(dāng)然也可實(shí)現(xiàn)包載物質(zhì)的光控釋放。Murayama等[46]則將鄰硝基芐醇引入到了水凝膠的合成過(guò)程中，研究通過(guò)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)了大分子水溶性物質(zhì)（核酸、蛋白）的載負(fù)。

2011年，本課題組[32]通過(guò)ATRP反應(yīng)將鄰硝基芐醇引入了BCPM疏水端的交聯(lián)結(jié)構(gòu)中，通過(guò)不同長(zhǎng)度交聯(lián)結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)，得到了一類穩(wěn)定性高、誘導(dǎo)釋放效率較優(yōu)的BCPM。同時(shí)以NR為熒光探針，深入探討了聚合物結(jié)構(gòu)以及其他各種因素對(duì)體系包載性能、穩(wěn)定性能和藥物控釋性能的影響。

5 結(jié) 語(yǔ)

通過(guò)對(duì)光敏感型BCP和BCPM的綜述可見(jiàn)，近10年來(lái)，該類敏感型聚合物的設(shè)計(jì)合成研究取得了較大的進(jìn)展。但從目前的研究情況來(lái)看，在應(yīng)用研究和作用機(jī)制研究上還存在一定的不足。例如，如果一種光敏感性BCPM真正要發(fā)展成為生物用途甚至發(fā)展成藥物輸送材料時(shí)，它必須首先具有低細(xì)胞毒性和良好的生物相容性；同時(shí)對(duì)某種或某類藥物要有較好的載負(fù)性能和較高的穩(wěn)定性，以確保其在血液中運(yùn)輸?shù)拈L(zhǎng)效性；此外，還應(yīng)該能夠選擇性地作用于靶組織，實(shí)現(xiàn)藥物定點(diǎn)定位的控制釋放；當(dāng)然多數(shù)的光敏感型基團(tuán)均是以紫外光為主要刺激手段，對(duì)生物體的傷害還有待評(píng)價(jià)，因此關(guān)于雙光子或近紅外響應(yīng)型BCP的研究還有待深入。目前多數(shù)的BCPM研究更多地關(guān)注于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)和部分性能研究，總體的發(fā)展態(tài)勢(shì)是結(jié)構(gòu)復(fù)雜化，但是一個(gè)新材料要真正走向應(yīng)用還得有完善的安全性和性能評(píng)價(jià)。

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Progress in photo-responsive block copolymer micelles

YU Lili1，2，TANG Xinjing2

（1Department of Pharmacy，Xi’an Medical University，Xi’an710021，Shaanxi，China；2State Key Laboratory of Natural and Biomimetic Drugs，Peking University，Beijing 100191，China）

The common group of photo-responsive moieties was introduced in this paper. According to the block copolymer structure and the particularity of photo-responsive moieties，the photo-responsive block copolymer micelles (BCPM) were divided into four kinds，which are side chain change，main chain rupture，main chain degradation，and hydrophobic cross-linking. In addition，the characteristics of these BCPM and the light stimuli structure changes of these micelles were reviewed. Particular attention is paid to light-dependent drug loading process and drug release behavior for drug delivery. Through further structure optimization and research，some photo-responsive BCPM is expected to develop into a new type of drug targeting delivery system，because of its excellent structure controllability and stimulus response ability.

photo-responsive；blockcopolymer；micelles；nanoparticles

O 631.1

A

1000-6613（2014）09-2372-08

10.3969/j.issn.1000-6613.2014.09.023

2014-02-19；修改稿日期：2014-05-30。

國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（81302706）、教育部高等學(xué)校新教師基金（20100001120051）、陜西省教育廳科研計(jì)劃（2013JK0759）及北京大學(xué)天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放基金(K20120212）項(xiàng)目。

及聯(lián)系人：余麗麗（1983—），女，博士，副教授，從事功能高分子材料研究。E-mail yulili0218@163.com。