食欲素A與慢性阻塞性肺疾病患者呼吸中樞驅(qū)動的相關(guān)性研究

秦 勇 李 峰 趙 恬

食欲素A與慢性阻塞性肺疾病患者呼吸中樞驅(qū)動的相關(guān)性研究

秦 勇1李 峰1趙 恬2△

目的 探討食欲素A水平與慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者呼吸中樞驅(qū)動之間的關(guān)系。方法收集30例穩(wěn)定期COPD患者為COPD組，以20例健康體檢者為健康對照組。記錄所有受試者體質(zhì)指數(shù)（BMI）、年齡、COPD組患者吸煙史。測定血漿食欲素A水平，并于采血當(dāng)天上午測定肺功能，包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）和FEV1/FVC、最大呼氣壓（MEP）、最大吸氣壓（MIP）、口腔閉合壓（P0.1）。結(jié)果COPD組患者血漿食欲素A水平（1.87±0.43）ng/L高于健康對照組（1.49±0.19）ng/L（t=3.665，P＜0.01）。COPD組患者血漿食欲素A與FEV1呈負(fù)相關(guān)（r=-0.389，P＜0.05），與P0.1呈正相關(guān)（r=0.728，P＜0.01），與年齡、BMI、MEP、MIP均無相關(guān)性（均P＞0.05）。結(jié)論COPD患者血漿食欲素A水平升高，其原因可能與吸煙和高碳酸血癥有關(guān)，且食欲素A可能參與COPD呼吸中樞驅(qū)動的調(diào)節(jié)。

肺疾病,慢性阻塞性；呼吸功能試驗；呼吸中樞；食欲素A

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種具有氣流受限特征的疾病，隨著患者呼吸肌肌力下降，負(fù)擔(dān)增加，呼吸中樞驅(qū)動代償性增加。研究表明COPD患者呼吸中樞驅(qū)動水平高于健康人群，且與疾病的嚴(yán)重程度正相關(guān)[1]，但其神經(jīng)分子機制尚不清楚。有研究表明下丘腦合成的一種神經(jīng)多肽——食欲素（orexin）具有呼吸調(diào)節(jié)作用[2]。本研究旨在探討食欲素A水平與COPD患者呼吸中樞驅(qū)動之間的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2010年9月—2011年9月在我院門診和住院的穩(wěn)定期COPD患者30例為COPD組。同期我院健康體檢者20例為健康對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：COPD診斷符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2007修訂版），病情穩(wěn)定至少4周及以上。穩(wěn)定期指患者咳嗽、咳痰、氣短等癥狀穩(wěn)定或癥狀輕微。排除標(biāo)準(zhǔn)：營養(yǎng)不良或肥胖者；正在接受全身激素及營養(yǎng)支持治療者；睡眠呼吸障礙、腫瘤、結(jié)締組織病、心力衰竭、肝或腎功能障礙、糖尿病等疾病者。健康對照組為無吸煙史的健康體檢者，經(jīng)病史、查體及輔助檢查，排除糖尿病，心、腦、肺、腎及肝臟等器官的器質(zhì)性病變，近2個月內(nèi)無全身感染史。

1.2 方法

1.2.1 受試者一般狀況 記錄所有受試者年齡、身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)指數(shù)（BMI），吸煙史以及合并癥。

1.2.2 血漿食欲素A水平測定 清晨空腹肘正中靜脈采血3 mL，置于乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中，搖勻后倒入加有抑肽酶的試管中，再次搖勻，低溫離心后，置-70℃保存以備用。采用放射免疫分析法測定食欲素A水平，所用試劑盒為美國Phoenix公司產(chǎn)品。

1.2.3 肺功能及呼吸肌功能測定 所有受試者均于采血當(dāng)天上午測定肺功能（美國麥加菲公司肺功能儀）。主要測定指標(biāo)為第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）和FEV1/FVC，以及最大呼氣壓（MEP）、最大吸氣壓（MIP）、口腔閉合壓（P0.1）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；兩變量關(guān)聯(lián)性分析用Pearson相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般情況及血漿食欲素水平比較 2組性別、年齡、BMI差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。COPD組食欲素A水平、P0.1高于健康對照組，而FEV1、MEP、MIP等指標(biāo)低于健康對照組（均P＜0.01），見表1。

Tab.1 Comparison of general condition and plasma orexin A level between two groups表1 2組一般情況及血漿食欲素A水平比較

2.2 血漿食欲素A水平與各參數(shù)相關(guān)性分析 結(jié)果顯示健康對照組血漿食欲素A水平與年齡、BMI、FEV1、MEP、MIP、P0.1均無相關(guān)性（r分別為-0.125、0.118、0.206、0.002、-0.062、0.216，均P＞0.05）。COPD組患者血漿食欲素A水平與FEV1呈負(fù)相關(guān)（r=-0.389，P＜0.05），與P0.1呈正相關(guān)（r=0.728，P＜0.01），與年齡、BMI、MEP、MIP均無相關(guān)性（r分別為-0.025、0.183、-0.258、0.026，均P＞0.05）。

3 討論

3.1 食欲素A對COPD患者呼吸中樞的調(diào)節(jié)作用及機制 食欲素是由下丘腦神經(jīng)元合成和分泌的一種小分子神經(jīng)多肽，具有廣泛的生理作用，對能量代謝、睡眠-覺醒周期、循環(huán)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、生長發(fā)育等均有不同程度的影響。近年來發(fā)現(xiàn)食欲素還有呼吸調(diào)節(jié)作用。研究顯示，作為調(diào)節(jié)呼吸的重要區(qū)域的脊髓前包欽格復(fù)合體（PBC）和膈神經(jīng)支配的膈運動神經(jīng)元中存在含食欲素的神經(jīng)纖維和食欲素受體[3]。在神經(jīng)鞘內(nèi)注射食欲素A后呼吸中樞驅(qū)動增加，包括膈神經(jīng)振幅增加、頻率下降，分鐘通氣量增加，呼氣時間延長，吸氣時間縮短[4]。此外，食欲素基因敲除小鼠呼吸頻率和潮氣量下降[5]，表明食欲素對呼吸有調(diào)節(jié)作用。COPD模型小鼠體內(nèi)食欲素A及受體的含量相同且均明顯高于正常對照組，同時COPD模型小鼠的呼吸中樞興奮性及對食欲素的敏感性也相應(yīng)增高[6]，因此推測食欲素可能在COPD呼吸中樞興奮中起重要作用。本研究結(jié)果顯示：COPD患者血漿食欲素A水平高于健康對照組，且與FEV1呈負(fù)相關(guān)，提示食欲素A的水平與COPD的臨床嚴(yán)重程度相關(guān)。P0.1指在氣道阻斷的情況下吸氣0.1秒產(chǎn)生的口腔壓力變化，是反映呼吸中樞驅(qū)動的最常用指標(biāo)，患者血漿食欲素A水平與P0.1呈正相關(guān)，表明食欲素對呼吸中樞驅(qū)動可能存在調(diào)節(jié)作用，與文獻(xiàn)報道一致。

3.2 COPD患者食欲素A水平升高的機制 Williams 等[7]發(fā)現(xiàn)食欲素神經(jīng)元細(xì)胞的興奮性是隨體內(nèi)CO2濃度和酸堿度的變化而變化的，內(nèi)環(huán)境pH值越低，食欲素神經(jīng)元的興奮性越高，產(chǎn)生的食欲素也就越多。COPD患者由于氣流受限，通氣功能障礙，體內(nèi)CO2潴留，使CO2濃度偏高，內(nèi)環(huán)境pH值偏低，導(dǎo)致食欲素產(chǎn)生增加，血漿水平升高。此外也可能與吸煙有關(guān)。Kane等[8]發(fā)現(xiàn)長期慢性尼古丁的攝入可以上調(diào)大鼠腦組織內(nèi)食欲素前體以及食欲素受體mRNA的表達(dá)。

3.3 不足與展望 由于COPD患者多伴有營養(yǎng)不良，營養(yǎng)狀況對食欲素的影響也須考慮。本研究中并未發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)狀況相關(guān)指標(biāo)BMI與食欲素水平有關(guān)，與Matsumura等[9-10]研究不一致。鑒于食欲素A是近年來新興研究的一種神經(jīng)肽，目前國內(nèi)外對COPD與食欲素A關(guān)系的臨床研究較少，而且試驗條件以及入組分組標(biāo)準(zhǔn)不同，試驗方法迥異，因而其試驗結(jié)果尚待進(jìn)一步證實。此外，由于研究較早，患者納入依據(jù)為《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2007修訂版），目前《指南》已經(jīng)多次修訂，但總體來講各次修訂中的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)基本無明顯變化，故對本次研究的納入標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生的影響不大?？傊?，本研究結(jié)果表明COPD患者血漿食欲素A水平升高，其原因可能與吸煙和高碳酸血癥有關(guān)，食欲素A可能參與COPD呼吸中樞驅(qū)動的調(diào)節(jié)。血漿食欲素A有望作為評價COPD呼吸中樞興奮性、病情嚴(yán)重程度的一個重要生物學(xué)指標(biāo)。

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（2013-10-24收稿 2014-02-26修回）

（本文編輯 李鵬）

The Relationship between Orexin A and Respiratory Drive in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease

QIN Yong1,LI Feng1,ZHAO Tian2
1 Department of Respiratory Medicine,the First Division Hospital of Xinjiang Production Corps, Xinjiang Aksu 843000,China;2 Zhejiang Province Zhejiang Hospital ZHAO Tian,E-mail：zjzt2005@163.com

Obejective To explore the correlation of Orexin A and respiratory drive in chronic obstructive pulmonary disease(COPD)patients.MethodsPulmonary function was tested in 30 stable COPD patients and 20 normal healthy adults.Plasma orexin A level was measured with a radioimmunoassay kit.The correlation of Orexin A with BMI,age,BDI, FEV1,FVC,FEV1/FVC,MEP,MIP,P0.1 in COPD patients was analyzed.ResultsPlasma Orexin A levels in patients with COPD group（1.87±0.43）ng/L was higher than those in the control group（1.49±0.19）ng/L,P＜0.01.Plasma Orexin A levels in patients with COPD correlated negatively with FEV1（r=-0.389，P＜0.05），and correlated positively with P0.1（r= 0.728，P＜0.01）.ConclusionPlasma orexin A in COPD patients increased which may be caused by smoking and hypercapnia.Orexin A may play a crucial role in regulating respiratory drive in COPD patients.

pulmonary disease,chronic obstructive；respiratory function tests；respiratory center；orexin-A

R563

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.08.019

1新疆阿克蘇，新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)第一師醫(yī)院（郵編843000）；2浙江省浙江醫(yī)院

△通訊作者 E-mail：zjzt2005@163.com