碳酸鋰聯(lián)合131I治療Graves病合并白細(xì)胞減少癥的效果分析

文曉琴 歐陽(yáng)良 胡健康 盧瀟瀟 朱靜茹 高海波

臨床研究

碳酸鋰聯(lián)合131I治療Graves病合并白細(xì)胞減少癥的效果分析

文曉琴1歐陽(yáng)良1胡健康2△盧瀟瀟3朱靜茹2高海波2

目的 探討碳酸鋰聯(lián)合131I治療Graves病合并白細(xì)胞減少癥的療效和臨床價(jià)值。方法將348例Graves病合并白細(xì)胞減少癥患者隨機(jī)分成試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組178例，采用碳酸鋰聯(lián)合131I治療；對(duì)照組170例，僅用131I治療。分析各組治愈率、有效率，24 h甲狀腺攝131I率，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、血清游離甲狀腺素（FT4）水平以及外周血白細(xì)胞水平。結(jié)果試驗(yàn)組治愈率高于對(duì)照組（87.6％vs 71.8％），2組有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（97.8％vs 94.1％）。碳酸鋰治療1周后試驗(yàn)組24 h攝131I率高于對(duì)照組[（69.75±6.79）％vs（44.27±3.27）％]。治療后2周，1個(gè)月，試驗(yàn)組治療后各時(shí)點(diǎn)FT3及FT4水平均顯著降低。而對(duì)照組在治療后2周，F(xiàn)T3及FT4水平較治療前升高，治療后1個(gè)月后，F(xiàn)T3及FT4水平開(kāi)始降低。試驗(yàn)組治療后3個(gè)月，外周血白細(xì)胞數(shù)量即高于治療前（4.82±0.76 vs 3.26± 0.63，P＜0.01）。結(jié)論碳酸鋰聯(lián)合131I治療Graves病合并白細(xì)胞減少癥安全、有效。

格雷夫斯?。话准?xì)胞減少；碳酸鋰；碘；三碘甲狀腺原氨酸；甲狀腺素

Graves?。℅raves disease，GD）合并白細(xì)胞減少癥的患者不適用于抗甲狀腺藥物（anti-thyroid drug， ATD）治療，且若有手術(shù)禁忌證亦無(wú)法手術(shù)治療。131I 對(duì)GD合并白細(xì)胞減少癥患者的療效肯定，目前已作為首選的治療方法。但是如何延長(zhǎng)甲狀腺內(nèi)131I的有效半衰期、升高患者白細(xì)胞水平已成為臨床治療的焦點(diǎn)。研究表明，碳酸鋰能延長(zhǎng)131I在甲狀腺內(nèi)的有效半衰期、抑制甲狀腺素的釋放，同時(shí)有升高外周血白細(xì)胞的作用[1]。本文對(duì)碳酸鋰聯(lián)合131I對(duì)GD合并白細(xì)胞減少癥的治療效果和臨床價(jià)值進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年4月—2013年3月我院收治并臨床確診為白細(xì)胞減少癥的GD患者348例。既往服用ATD藥物治療280例；肝、腎功能正常，外周血白細(xì)胞水平（3.0～4.0）× 109/L 215例，（2.0～2.9）×109/L 121例，≤2.0×109/L 12例。將患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組（131I+碳酸鋰）和對(duì)照組（131I）。其中試驗(yàn)組178例，對(duì)照組170例。2組間年齡、性別及甲狀腺24 h攝131I率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

Tab.1 The comparison of age,gender and131I uptake rate between two groups表1 2組年齡、性別及甲狀腺攝131I率比較 （±s）

Tab.1 The comparison of age,gender and131I uptake rate between two groups表1 2組年齡、性別及甲狀腺攝131I率比較 （±s）

均P＞0.05

組別試驗(yàn)組對(duì)照組t或χ2n 178 170年齡（歲）37.1±5.2 39.8±4.5 1.825性別（男/女）58/120 51/119 0.270甲狀腺攝131I率（％）42.6±3.8 43.5±4.1 1.033

1.2 甲狀腺的質(zhì)量評(píng)估 根據(jù)甲狀腺大小，采用甲狀腺核素平面顯像或甲狀腺超聲檢查，結(jié)合觸診法，用于估算甲狀腺質(zhì)量。甲狀腺質(zhì)量（g）=甲狀腺左葉和右葉平均高度×甲狀腺面積×0.32。

1.3 治療方法 （1）因ATD引起的白細(xì)胞下降患者停用ATD治療。（2）服用131I前根據(jù)每例患者白細(xì)胞的下降水平不同，給予不同的升白細(xì)胞藥物治療，使患者在接受131I治療時(shí)白細(xì)胞水平≥3×109/L[1]。（3）131I治療劑量參照以下公式計(jì)算[2]，131I治療劑量(MBq)=計(jì)劃量(2.96～4.44 MBq/g)×甲狀腺質(zhì)量(g)/24 h攝131I率。（4）給藥方法：對(duì)照組131I治療劑量為208.6～467.2 MBq（北京原子高科），平均（263±62）MBq，采用一次性空腹口服。試驗(yàn)組131I治療劑量按計(jì)算用量的80％給予；在131I治療前，口服碳酸鋰0.3 g（江蘇恩華藥業(yè)），3次/d，連續(xù)1周；131I治療后，再繼續(xù)服用1周，共連續(xù)服用2周。

1.4 隨訪及療效判定 在試驗(yàn)組行碳酸鋰治療1周后開(kāi)始，2組患者再次行24 h攝131I率檢測(cè)。于治療2周、1、3、6個(gè)月后，檢測(cè)游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、血清游離甲狀腺素（FT4）以及外周血白細(xì)胞水平。治療后6個(gè)月的療效評(píng)價(jià)分為痊愈、甲狀腺功能減退（甲減）、好轉(zhuǎn)和無(wú)效[3]。療效判定：痊愈和甲減歸為甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）治愈；痊愈、甲減和好轉(zhuǎn)為有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；同一組資料在不同時(shí)間點(diǎn)的比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。計(jì)數(shù)資料采用例（％）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治愈率、總有效率比較 治療后6個(gè)月，試驗(yàn)組治愈率高于對(duì)照組；2組有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

Tab.2 The comparison of the recovery rate and the effective rate between two groups表2 2組治愈率、有效率比較 例（％）

2.2 2組治療后131I攝取率比較 碳酸鋰治療1周后，試驗(yàn)組24 h甲狀腺攝131I率為（69.75±6.79）％，較對(duì)照組明顯提高（44.27±3.27）％（t=28.116，P＜0.01）。

2.3 2組治療前后甲狀腺素水平和外周血白細(xì)胞水平變化情況 治療后2周、1個(gè)月時(shí)，試驗(yàn)組FT3及FT4水平均低于對(duì)照組。與治療前相比試驗(yàn)組治療后各時(shí)點(diǎn)FT3及FT4水平均顯著降低。而對(duì)照組在治療后2周FT3及FT4水平較治療前升高，治療后1個(gè)月后FT3及FT4水平開(kāi)始降低，但與治療前FT3及FT4相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在治療后3個(gè)月及6個(gè)月與治療前相比，對(duì)照組中FT3及FT4水平顯著降低（均P＜0.05）。

此外，2組患者外周血白細(xì)胞水平在治療前、治療后各時(shí)點(diǎn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與治療前相比，對(duì)照組在治療6個(gè)月后外周血白細(xì)胞數(shù)量顯著升高，而試驗(yàn)組治療后3個(gè)月外周血白細(xì)胞數(shù)量即顯著升高，見(jiàn)表3。

2.4 并發(fā)癥 1例患者治療2周后出現(xiàn)惡心嘔吐，予止吐等藥物治療后癥狀緩解。

3 討論

3.1 發(fā)病機(jī)制 GD合并白細(xì)胞減少癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與下列因素相關(guān)：（1）體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)紊亂，產(chǎn)生抗白細(xì)胞抗體，抑制骨髓造血功能，導(dǎo)致白細(xì)胞減少癥。（2）甲狀腺激素對(duì)骨髓的直接毒性作用。（3）ATD可能異常調(diào)控中性粒細(xì)胞的分化、增殖，導(dǎo)致粒細(xì)胞減少甚至缺乏。

3.2131I治療 目前，131I是治療GD比較成熟和有效的方法，不會(huì)引起粒細(xì)胞及白細(xì)胞水平的降低，對(duì)血液系統(tǒng)影響較小，且服用劑量低、療效肯定[4-5]。臨床上常將131I作為GD合并白細(xì)胞減少癥的首選治療方法。但131I治療GD受到以下因素的影響：（1）甲狀腺攝131I率低和有效半衰期短，使甲狀腺組織輻射劑量達(dá)不到治療要求，影響治療效果[6]。（2）131I治療可致FT3、FT4一過(guò)性升高[7]，甚至誘發(fā)甲狀腺危象。（3）合并白細(xì)胞減少癥不適合使用ATD輔助治療。

3.3 碳酸鋰聯(lián)合131I治療 針對(duì)以上單獨(dú)使用131I治療的不足，不同學(xué)者采用碳酸鋰聯(lián)合131I治療GD合并白細(xì)胞減少癥。許澤清等[1]使用碳酸鋰聯(lián)合131I治療后，患者外周血白細(xì)胞數(shù)量顯著高于治療前，而FT3、FT4與治療前相比顯著下降。但該研究未設(shè)立對(duì)照組，因此不能完全認(rèn)定治療效果的取得是聯(lián)合治療的結(jié)果。譚維琴等[3]將聯(lián)合治療應(yīng)用于GD合并白細(xì)胞減少癥的女性患者，發(fā)現(xiàn)碳酸鋰與生血藥物利血生同樣有升白細(xì)胞作用，且在治療后15、30 和60 d治療組FT3、FT4水平與對(duì)照組相比顯著降低。

3.4 聯(lián)合治療的機(jī)制 本研究同時(shí)包括GD合并白細(xì)胞減少癥的男性及女性患者，結(jié)果表明聯(lián)合治療與較單獨(dú)使用131I治愈率明顯提高，與既往報(bào)道相似[3]。可能的機(jī)制為：（1）減少131I在甲狀腺的排出，提高甲狀腺24 h攝131I率[8-9]。本研究表明，試驗(yàn)組碳酸鋰治療1周，24 h攝131I率顯著高于對(duì)照組。（2）碳酸鋰能抑制四碘甲腺原氨酸（T4）轉(zhuǎn)變?yōu)槿饧紫僭彼幔═3），減少甲狀腺激素的合成與釋放，降低甲狀腺激素水平。本研究中，對(duì)照組在治療后2周FT3及FT4水平較治療前升高，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[3]。其原因與停用ATD藥物，甲狀腺細(xì)胞破壞后，短時(shí)間內(nèi)甲狀腺激素的大量釋放有關(guān)。而試驗(yàn)組在治療后各個(gè)時(shí)間段與治療前相比FT3及FT4水平均顯著降低，避免了甲狀腺激素水平的大幅度波動(dòng)。（3）作用于骨髓造血功能，升高外周血白細(xì)胞數(shù)量。早期（2周、1個(gè)月）與治療前相比，外周血白細(xì)胞均無(wú)明顯變化，這與兩組均使用升高白細(xì)胞藥物后再行治療有關(guān)。對(duì)照組在治療6個(gè)月后，外周血白細(xì)胞數(shù)量較治療前顯著升高，而試驗(yàn)組能更快升高此項(xiàng)指標(biāo)，其原因?yàn)樘妓徜嚋p少甲狀腺激素釋放，促進(jìn)甲狀腺功能恢復(fù)，對(duì)骨髓造血功能抑制和對(duì)骨髓的毒性作用減低。

3.5 并發(fā)癥 （1）鋰鹽有損傷腎臟作用，長(zhǎng)期應(yīng)用需監(jiān)測(cè)血清鋰離子濃度。但研究表明短時(shí)間內(nèi)（15 d）小劑量（250 mg/次，3次/d）服用碳酸鋰未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)[10-11]。本研究中選取的患者肝腎功能均正常，并在治療過(guò)程中僅1例患者治療2周后出現(xiàn)惡心嘔吐，對(duì)癥治療后緩解。（2）甲減是131I治療最常見(jiàn)并發(fā)癥，但有學(xué)者認(rèn)為甲減與患者自體免疫反應(yīng)和甲亢的自然病程轉(zhuǎn)歸有關(guān)[12]；也有學(xué)者把甲減歸因于痊愈[3]。本研究也將治療后的甲減歸于痊愈。但如何減少甲減發(fā)生率、避免長(zhǎng)期藥物替代治療，對(duì)患者實(shí)施個(gè)體化的聯(lián)合治療方案，還需要進(jìn)一步的臨床研究。

Tab.3 The comparison of FT3,FT4levels and WBC between two groups before and after treatment表3 2組治療前后FT3、FT4和白細(xì)胞水平變化 （±s）

Tab.3 The comparison of FT3,FT4levels and WBC between two groups before and after treatment表3 2組治療前后FT3、FT4和白細(xì)胞水平變化 （±s）

＊＊P＜0.01；FT3：F時(shí)間=1 064.708，F(xiàn)組間=30.551，F(xiàn)交互=114.793，均P＜0.001；FT4：F時(shí)間=1 293.533，F(xiàn)組間=41.574，F(xiàn)交互=135.521，均P＜0.001；白細(xì)胞：F時(shí)間=2 843.035,F組間=55.498，F(xiàn)交互=232.027，均P＜0.001

FT(pmol/L)組別試驗(yàn)組對(duì)照組t組別試驗(yàn)組對(duì)照組t組別試驗(yàn)組對(duì)照組t n F 178 170治療后2周30.27±19.47 48.07±19.31 7.950＊＊治療后1個(gè)月14.56±10.04 37.47±17.52 13.351＊＊治療后3個(gè)月9.63±8.56 10.86±7.25 1.847治療后6個(gè)月6.38±6.37 7.51±5.11 1.952 570.503＊＊358.135＊＊n F 178 170治療后2周64.83±21.34 82.45±24.22 11.298＊＊治療后1個(gè)月42.56±16.76 68.78±16.29 12.423＊＊治療后3個(gè)月32.44±7.24 38.46±6.15 1.036治療后6個(gè)月20.18±6.23 27.51±7.63 1.731 1 271.244＊＊1 031.095＊＊n F 178 1703治療前47.73±28.53 44.89±24.53 0.770 FT4(pmol/L)治療前82.76±32.43 76.35±37.51 1.170白細(xì)胞（×109/L）治療前3.26±0.63 3.45±0.45 0.453治療后2周3.99±0.45 3.49±0.51 0.911治療后1個(gè)月4.31±0.89 3.73±0.71 1.342治療后3個(gè)月4.82±0.76 4.08±0.89 1.411治療后6個(gè)月5.19±0.94 4.77±0.65 1.356 186.735＊＊149.475＊＊

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（2013-11-05收稿 2014-04-17修回）

（本文編輯 李鵬）

Clinical Study of Lithium Carbonate Combined with131I for Treatment of Graves’Disease with Leucocytopenia

WEN Xiaoqin1，OUYANG Liang1，HU Jiankang2，LU Xiaoxiao3，ZHU Jingru2，GAO Haibo2
1 Department of Nuclear Medicine，2 Department of Thyroid，3 Department of Pharmacy,the Pingxiang People’s Hospital, Pingxiang 337000,China HU Jiankang,E-mail：13684895295@163.com

ObjectiveTo explore the efficacy and clinical value of131I combined with lithium carbonate in the treatment of Graves’disease with leucocytopenia.MethodsPatients(n=348)were randomly divided into two groups.Experimental group(n=178)were treated with131I plus lithium carbonate;Control group(n=170)were only treated with131I.Recovery rate,effective rate,thyroid131I uptake rate,the level of thyroid hormone(free triiodothyronine,FT3and free thyroxine, FT4）and peripheral blood leukocyte were analyzed retrospectively.ResultsThe recovery rate of the experimental group （87.6％）is significantly higher than that in the control group（71.8％）.But the effective rate of the experimental group （97.8％）is not significantly different to that in the control group（94.1％）.The131I 24 h uptake rate in the experimental group（69.75±6.79）is higher than that in the control group（44.27±3.27）after the treatment of lithium carbonate.The level of thyroid hormone(FT3,FT4)in the experimental group are significantly lower than that before treatment after 2 weeks,1 months.However,the levels of thyroid hormone(FT3,FT4)in the control group are higher than that before treatment after 2 weeks and began to decrease after 1 month.The treatment of experimental group contribute to the fast improvement of peripheral blood leukocyte level.The level of peripheral blood leukocyte was significantly higher than that before treatment after 3 months（P＜0.01）.ConclusionThe treatment of lithium carbonate combined with131I for Graves’disease with leukopenia is safe and effective.

Graves disease；leukopenia；lithium carbonate；iodine；triiodothyronine；thyroxine

R581.1

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.08.013

江西省萍鄉(xiāng)市科技技術(shù)立項(xiàng)課題（20121229）

1江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（郵編337000），2甲狀腺科，3藥劑科

△通訊作者 E-mail：13684895295@163.com