經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療聯(lián)合陀螺刀治療原發(fā)性肝癌的臨床療效

王娟 盧耀振 黃顯實(shí)

作者單位：530001 南寧 廣西民族醫(yī)院腫瘤科

臨床研究

經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療聯(lián)合陀螺刀治療原發(fā)性肝癌的臨床療效

王娟 盧耀振 黃顯實(shí)

作者單位：530001 南寧 廣西民族醫(yī)院腫瘤科

目的 觀察經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）聯(lián)合陀螺旋轉(zhuǎn)式60Co放射治療系統(tǒng)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)陀螺刀）治療原發(fā)性肝癌的療效。方法 選擇2008年6月至2011年1月本院收治的原發(fā)性肝癌患者71例，按不同治療方法分為T(mén)ACE治療組35例及TACE聯(lián)合陀螺刀治療（聯(lián)合治療組）36例，比較兩組患者的治療效果。結(jié)果聯(lián)合治療組的有效率為77.8%，明顯高于TACE治療組的54.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。聯(lián)合治療組和TACE治療組的6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月生存率分別為97.2%、83.8%、52.8%、41.7%和71.4%、51.4%、34.3%、28.6%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。聯(lián)合治療組行陀螺刀放療過(guò)程中有3例（8.3%）發(fā)熱，4例（11.1%）出現(xiàn)肝功能損害，均未發(fā)生骨髓抑制及放射性肺炎。結(jié)論 TACE聯(lián)合陀螺刀治療原發(fā)性肝癌的療效優(yōu)于單純TACE治療，可提高患者的生存率，毒副反應(yīng)較少，值得臨床推廣應(yīng)用。

肝腫瘤；肝動(dòng)脈栓塞化療；陀螺刀；療效

原發(fā)性肝癌是我國(guó)最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，由于其惡性程度高，死亡率在所有惡性腫瘤中居第二位［1］。早期原發(fā)性肝癌首選的治療方法是外科手術(shù)治療，但由于絕大多數(shù)患者就診時(shí)病情已為中晚期［2，3］，失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，臨床上多采用經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、放療、超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮射頻消融術(shù)、無(wú)水乙醇瘤內(nèi)注射等局部治療。但任何單一的治療方法均難以取得好的療效，目前強(qiáng)調(diào)多學(xué)科綜合治療的模式［4］。我科于2008年6月至2011年1月，應(yīng)用TACE聯(lián)合陀螺旋轉(zhuǎn)式60Co放射治療系統(tǒng)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)陀螺刀）治療不能手術(shù)或不愿手術(shù)的原發(fā)性肝癌患者，并與單純使用TACE治療比較，對(duì)其臨床療效進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

將2008年6月至2011年1月本科收治的71例不能手術(shù)或不愿手術(shù)的原發(fā)性肝癌患者，按不同治療方法分為聯(lián)合治療組（TACE+陀螺刀）和TACE治療組，其中聯(lián)合治療組36例，男性28例，女性8例，年齡30～65歲，中位年齡53歲。TACE治療組35例，其中男性27例，女性8例，年齡32～63歲，中位年齡52歲。全部病例均經(jīng)增強(qiáng)CT或MRI、腫瘤標(biāo)志物AFP等檢查或經(jīng)皮肝腫物穿刺活檢術(shù)診斷為原發(fā)性肝癌，符合中國(guó)2001年9月第八屆全國(guó)肝癌學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)。患者ECOG評(píng)分為0～2分，肝功能分級(jí)為Child-Pugh A～B級(jí)，腫瘤局限于肝臟且無(wú)門(mén)靜脈癌栓，患者均無(wú)明顯骨髓抑制以及腎功能損害，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月。兩組患者年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤個(gè)數(shù)、肝功能分級(jí)等基本資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 TACE治療組 患者采用Seldinger法經(jīng)股動(dòng)脈插管成功后，先行肝動(dòng)脈造影，明確腫瘤大小、位置及數(shù)量，超選至靶動(dòng)脈，將國(guó)產(chǎn)碘化油20 ml與表阿霉素30 mg、絲裂霉素10 mg、卡鉑300 mg等抗癌藥物，采用夾層灌注法將藥物注入腫瘤血管內(nèi)。最后用明膠海綿顆粒栓塞劑對(duì)腫瘤血管進(jìn)行封堵。介入治療術(shù)后配合護(hù)肝、止吐等治療。

1.2.2 聯(lián)合治療組 患者先行3次TACE治療后，再進(jìn)行陀螺刀放療，末次TACE治療和陀螺刀放療間隔時(shí)間為3～4周。陀螺刀放療采用上海海吉亞集團(tuán)伽瑪星公司生產(chǎn)的陀螺旋轉(zhuǎn)式60Co放射治療系統(tǒng)，在螺旋CT引導(dǎo)定位下經(jīng)圖像傳輸，以特定計(jì)算機(jī)TPS治療計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)定適形強(qiáng)調(diào)放射治療，用劑量體積直方圖（DVH）、等劑量線(xiàn)綜合評(píng)價(jià)優(yōu)選治療計(jì)劃，要求90%～95%的PTV被50%等劑量線(xiàn)包繞。放療總劑量為3.0 Gy/（14±1）次或3.5 Gy/（11±1）次，每天1次，每周5次，2～3周內(nèi)完成。放療期間給予護(hù)肝、護(hù)胃及對(duì)癥支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)

治療過(guò)程中及治療后觀察兩組患者毒性反應(yīng)，根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件常見(jiàn)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（CTCAEV 4.0）分級(jí)。治療結(jié)束3個(gè)月后行增強(qiáng)CT或MRI檢查以評(píng)價(jià)近期療效，客觀療效依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1），分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD），疾病進(jìn)展（PD）。有效率以（CR+PR）計(jì)算。隨訪時(shí)間自TACE治療開(kāi)始之日起計(jì)算生存時(shí)間，采用電話(huà)和患者定期復(fù)診的方式進(jìn)行，隨訪時(shí)間至2013年12月底，以2年內(nèi)生存率評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期療效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)。組間率的比較使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，生存資料采用Kaplan-Meier方法，生存率比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

全組患者治療結(jié)束后3個(gè)月均行增強(qiáng)CT或MRI檢查。兩組患者均可評(píng)價(jià)療效。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，聯(lián)合治療組治療后CR 0例，PR 28例（77.8%），SD 6例（16.7%），PD 2例（5.6%），總有效率為77.8%，其中2例患者經(jīng)治療后腫瘤明顯縮小，獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。TACE治療組治療后CR 0例，PR 19例（54.3%），SD 13例（37.1%），PD 3例（8.6%），總有效率為54.3%。聯(lián)合治療組的有效率明顯高于TACE治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明TACE聯(lián)合陀螺刀放療治療原發(fā)性肝癌的療效優(yōu)于單純TACE治療。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療后臨床療效比較［n（%）］

2.2 生存分析

治療結(jié)束后兩組患者均獲隨訪，隨訪率為100%，聯(lián)合治療組和TACE治療組患者中位生存期分別為17個(gè)月（95%CI=15～19）、12個(gè)月（95%CI=10～19）。兩組患者6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月和24個(gè)月的生存率分別為97.2%、83.8%、52.8%、41.7%和71.4%、51.4%、3 4.3%、28.6%。Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)分析和Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果表明聯(lián)合治療組患者的中位生存期均明顯長(zhǎng)于TACE治療組（P均＜0.05）。兩組患者6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月的生存率差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者的生存曲線(xiàn)比較

2.3 毒副反應(yīng)

TACE治療組患者栓塞治療后出現(xiàn)發(fā)熱3例（8.6%），其中1級(jí)2例，2級(jí)1例。腹痛6例（17.1%），其中1級(jí)4例，2級(jí)2例。惡心、嘔吐14例（40.0%），其中1級(jí)5例，2級(jí)9例。骨髓抑制10例（28.6%），其中玉級(jí)6例，Ⅱ級(jí)4例。肝功能損害4例（11.4%），其中1級(jí)3例，2級(jí)1例。以上均經(jīng)對(duì)癥治療后恢復(fù)正常。

聯(lián)合治療組患者栓塞治療后出現(xiàn)發(fā)熱4例（11.1%），其中1級(jí)3例，2級(jí)1例。腹痛 5例（13.9%），其中1級(jí)4例，2級(jí)1例。惡心、嘔吐16例（44.4%），其中1級(jí)6例，2級(jí)10例。骨髓抑制11例（30.6%），其中玉級(jí)6例，Ⅱ級(jí)5例。肝功能損害5例（13.9%），其中1級(jí)4例，2級(jí)1例。行陀螺刀放療過(guò)程中，出現(xiàn)發(fā)熱3例（8.3%），其中1級(jí)1例，2級(jí)2例。惡心、嘔吐 5例（13.9%），其中1級(jí)3例，2級(jí)2例。肝功能損害4例（11.1%），其中1級(jí)3例，2級(jí)1例。上述毒副反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后均恢復(fù)正常。全組患者均未發(fā)生Ⅲ級(jí)及以上骨髓抑制及放射性肺炎。由于TACE與陀螺刀放療間隔時(shí)間為3～4周，故兩者毒副反應(yīng)無(wú)疊加現(xiàn)象。

3 討論

隨著人類(lèi)社會(huì)發(fā)展和科技的不斷進(jìn)步，原發(fā)性肝癌的治療手段也日趨多樣化。外科手術(shù)切除是早期肝癌首選的治療方法。經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療是不能手術(shù)切除肝癌的首選療法［5］，其他可選用的治療手段包括放療、射頻消融、無(wú)水乙醇瘤內(nèi)注射、冷凍、微波和靶向治療等。研究表明，綜合治療是提高原發(fā)性肝癌療效最好的選擇［6］?，F(xiàn)代基礎(chǔ)與臨床研究認(rèn)為原發(fā)性肝癌的放射敏感性相當(dāng)于低分化鱗癌，為放療敏感組織，這為肝癌的放射治療提供了科學(xué)依據(jù)。

本研究觀察分析我科71例不能手術(shù)或不愿手術(shù)的原發(fā)性肝癌患者，結(jié)果表明使用TACE聯(lián)合陀螺刀放療與單純TACE治療相比，不僅提高了治療有效率，而且提高了患者6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月的生存率。梁傳新［7］研究了TACE聯(lián)合三維適形放療和單純TACE治療不能手術(shù)的原發(fā)性肝癌，其中聯(lián)合治療組46例總有效率為78.2%，對(duì)照組46例總有效率為58.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Seong等［8］也報(bào)道了73例Ⅲ期和Ⅳ期無(wú)肝外轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌，隨機(jī)分為T(mén)ACE聯(lián)合放療組和單純TACE治療組，結(jié)果表明TACE聯(lián)合放療組2年生存率為36.8%，單獨(dú)TACE治療組為14.3%。Shim等［9］也證實(shí)放療與TACE聯(lián)合治療可以起到取長(zhǎng)補(bǔ)短的作用，從而提高肝癌的療效。首先，TACE通過(guò)提高腫瘤局部化療藥物濃度，同時(shí)采用混合化療藥物的栓塞物質(zhì)將腫瘤供血?jiǎng)用}栓塞，可以達(dá)到緩慢釋放藥物并使腫瘤缺血、缺氧而發(fā)生壞死，從而達(dá)到治療腫瘤的效果。此外，TACE可使碘油在腫瘤內(nèi)沉積，不僅可以發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)小病灶，同時(shí)也可為模擬機(jī)下對(duì)放療野的精確定位提供標(biāo)記。然而單獨(dú)使用TACE治療的遠(yuǎn)期療效欠佳，其原因可能是肝癌有多支動(dòng)脈供血、栓塞不完全、門(mén)靜脈對(duì)腫瘤的供血會(huì)代償性增多，以及術(shù)后側(cè)支循環(huán)形成等［10］。所以在TACE治療后應(yīng)結(jié)合其他局部治療手段，以提高腫瘤的局部控制。陀螺刀具有精確的立體定位裝置，采用三次聚焦的方式［11］，可以使放射高劑量區(qū)分布在腫瘤上，最大限度殺滅腫瘤細(xì)胞，同時(shí)減少對(duì)周?chē)M織的損傷，從而達(dá)到高精度、高療效、低損傷的放射治療目的。此外，陀螺刀放療也可用于中晚期原發(fā)性肝癌及轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)、門(mén)靜脈癌栓［12］的治療。TACE和陀螺刀放療各有優(yōu)缺點(diǎn)，兩者聯(lián)合用于原發(fā)性肝癌的治療，提高了療效，為二期手術(shù)創(chuàng)造了有利條件［13］。本組聯(lián)合治療組中有2例患者通過(guò)TACE聯(lián)合陀螺刀放療，腫瘤明顯縮小，使患者獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。TACE和陀螺刀放療的順序一般為T(mén)ACE在前，陀螺刀放療在后，如果先行陀螺刀放療，肝動(dòng)脈的放射損傷將影響經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療的療效［14］；而先給予TACE治療，可使滯留于腫瘤的化療藥物對(duì)放療起到增敏的作用，可能推遲腫瘤的局部復(fù)發(fā)及播散，從而提高綜合治療的療效。但是，對(duì)于某些就診時(shí)因門(mén)靜脈癌栓或腫瘤位于第一肝門(mén)區(qū)，壓迫肝門(mén)所引起的黃疸和腹水而失去TACE治療機(jī)會(huì)的患者，可先給予陀螺刀放療，部分患者可獲得TACE治療的機(jī)會(huì)。

綜上所述，TACE聯(lián)合陀螺刀放療治療不能手術(shù)或不愿手術(shù)的原發(fā)性肝癌，兩者優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，不僅可以提高治療原發(fā)性肝癌的有效率，而且提高了患者6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月的生存率，部分患者可獲得二期手術(shù)的機(jī)會(huì)，毒副反應(yīng)可耐受。由于TACE是有創(chuàng)治療，需反復(fù)進(jìn)行，患者依從性較差，且原發(fā)性肝癌患者常合并肝炎、肝硬化病史，使部分患者行TACE多次治療將受到一定限制，故兩者聯(lián)合治療能否減少TACE的次數(shù)以及如何安排陀螺刀放療的最佳時(shí)機(jī)仍值得進(jìn)一步探討。

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［2014-09-16收稿］［2014-11-10修回］［編輯 阮萃才］

Efficacy of transcatheter arterial chemoembolization combined with Gyro Knife in the treatment of primary liver cancer

WANG Juan，LU Yao-zhen，HUANG Xian-shi（The Minzu Hospital of Guangxi，Nanning 530001，P.R.China）

Objective To observe the effect of transcatheter arterial chemoembolization（TACE）combined with cobalt-60 gyro rotating radiation（Gyro Knife）in the treatment of primary liver cancer.Methods Retrospective analysis was performed of 71 patients with primary liver cancer who were treated at our hospital from June 2008 to January 2011 using either TACE alone（n=35）or TACE combined with Gyro Knife（n=36）.Response and survival rates were compared for the two treatments.Results Combination therapy gave a significantly higher response rate（77.8%）than TACE alone（54.3%，P＜0.05）.Survival rates were significantly higher in the combination therapy group at various time points：97.2%vs 71.4%at 6 months，83.8%vs 51.4%at 12 months，52.8%vs 34.3%at 18 months，and 41.7%vs 28.6%at 24 months（all P＜0.05）.Among the combination therapy group three patients experienced fever and four experienced hepatic toxicity when

gyro knife radiotherapy，no cases of radiation pneumonia or bone marrow suppression were observed in either group.Conclusion TACE combined with Gyro Knife therapy may be safe and effective for treating primary liver cancer.

Liver neoplasm；Transcatheter arterial chemoembolization；Gyro Knife；Efficacy

R735.7

A

1674-5671（2014）04-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.04.16