非血緣異基因造血干細(xì)胞移植后出血性膀胱炎病例分析

吳 迪，張 梅，賀鵬程，習(xí)杰英，李 靜

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液科，陜西西安 710061)

造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)技術(shù)是根治血液惡性腫瘤的重要手段之一。出血性膀胱炎(HC)仍是HSCT后常見的并發(fā)癥，在無預(yù)防措施情況下發(fā)生率高達(dá)40%～68%，給予適當(dāng)?shù)目共《绢A(yù)防后其發(fā)生率下降至0%～25%[1]。本研究對2009年至2012年在西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液科行非血緣異基因造血干細(xì)胞移植患者中發(fā)生遲發(fā)型出血性膀胱炎的病例進(jìn)行總結(jié)。

1資料與方法

1.1一般資料2009年至2012年在西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液科行非血緣異基因造血干細(xì)胞移植患者8例，其中男性6例，女性2例，年齡21～32歲，病種包括急性淋巴細(xì)胞白血病5例，急性非淋巴細(xì)胞白血病3例，均進(jìn)行了非血緣異基因外周血造血干細(xì)胞移植。7例HLA配型全相合，1例HLA配型2個(gè)位點(diǎn)不合。

1.2方法

1.2.1預(yù)處理方案均采用改良的BU/CY方案 靜脈用白消安(BU)0.8 mg/kg q6 h靜脈滴注，移植前連用4 d，環(huán)磷酰胺(CTX)60 mg/(kg·d)移植前靜脈滴注2 d，阿糖胞苷(Ara-c)2～4 g/(m2·d)移植前靜脈滴注1 d，依托泊苷(VP-16)200 mg/(m2·d)移植前靜脈滴注1 d，司莫司丁(CCNU)250mg/m2移植前靜脈滴注1 d。

1.2.2移植物抗宿主病的預(yù)防 經(jīng)典的環(huán)孢素(CsA)、短程的甲氨蝶呤(MTX)及麥考酚嗎乙酯(MMF)方案。有2例患者在標(biāo)準(zhǔn)方案的基礎(chǔ)上加用兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)3 mg/(kg·d)，共用3 d。

1.2.3出血性膀胱炎的預(yù)防 ①美司鈉：每次用量為環(huán)磷酰胺當(dāng)日量的20%，4次/d(與環(huán)磷酰胺同時(shí)應(yīng)用1次，第3、6、9 h 各1次)。②水化：每日補(bǔ)液量約3 000 mL/m2，24 h勻速輸入，并鼓勵(lì)患者多飲水。密切觀察尿量、顏色、pH值，準(zhǔn)確記錄24 h出入液體量，保持水、電解質(zhì)平衡。③強(qiáng)迫利尿：間斷應(yīng)用呋塞米， 具體用量依患者尿量決定。④堿化尿液：5%碳酸氫鈉125 mL q8 h～q6 h靜滴，并依尿pH值調(diào)整用量。⑤前列腺素E：200 μg/d，-7～+30 d靜脈滴注預(yù)防。

1.2.4出血性膀胱炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分度 患者出現(xiàn)鏡下或肉眼血尿，伴程度輕重不等的尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激征，排除細(xì)菌、真菌感染，即可診斷。根據(jù)血尿嚴(yán)重程度，將其分為4級：Ⅰ級指鏡下血尿，Ⅱ級指肉眼血尿，Ⅲ級指肉眼血尿伴血凝塊，Ⅳ級指肉眼血尿伴有血凝塊和泌尿系統(tǒng)梗阻。Ⅰ、Ⅱ級為輕度，Ⅲ、Ⅳ級為重度。預(yù)處理結(jié)束的3 d內(nèi)發(fā)生HC為早發(fā)型，預(yù)處理結(jié)束的3 d后發(fā)生HC為遲發(fā)型。[2]

1.2.5出血性膀胱炎的處理 立即給予大劑量補(bǔ)液水化，50 g/L的碳酸氫鈉堿化尿液及呋塞米強(qiáng)迫利尿治療，酌情加用美司鈉。行尿細(xì)菌、尿真菌培養(yǎng)，監(jiān)測血及尿巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒DNA定量，并抽取外周血檢測巨細(xì)胞病毒抗體和巨細(xì)胞病毒PP65抗原，必要時(shí)行血、尿BK病毒監(jiān)測。癥狀無改善且病毒陽性者用更昔洛韋、人免疫球蛋白抗病毒治療，調(diào)整環(huán)孢素劑量維持環(huán)孢素質(zhì)量濃度150～200 ng/mL，甲潑尼龍80～120 mg/d靜脈滴注。持續(xù)血尿不緩解，堵塞尿道，給予膀胱沖洗和藥物灌洗，同時(shí)止血、解痙止痛、輸注紅細(xì)胞、血小板等支持對癥處理。

2結(jié)果

2.1HC的發(fā)病情況8例患者HC類型均為遲發(fā)型，其中輕度3例，重度5例，發(fā)生時(shí)間為+23 d～+57 d(表1)。

2.2臨床轉(zhuǎn)歸7例HLA配型全相合患者，3例合并CMV感染，1例同時(shí)合并CMV、EB、BK病毒感染，且aGVHD Ⅱ級，經(jīng)水化、堿化尿液、強(qiáng)迫利尿，更昔洛韋抗病毒，甲潑尼龍治療，HC持續(xù)病程為20～45 d，癥狀消失，尿常規(guī)正常。

1例患者HLA配型2個(gè)位點(diǎn)不合，+23 d出現(xiàn)血尿，檢測EB、CMV病毒定量陽性，BK病毒陰性，經(jīng)更昔洛韋抗病毒治療，血CMV病毒轉(zhuǎn)陰，血尿EB病毒定量仍陽性，應(yīng)用利妥昔單抗600 mg/周，連用4周抗EB病毒治療，血、尿EB病毒定量轉(zhuǎn)陰,但癥狀無減輕，排尿不暢，使用甲潑尼龍40 mg/d靜滴治療，血尿無好轉(zhuǎn)。行持續(xù)膀胱沖洗和透明質(zhì)酸等藥物膀胱內(nèi)灌注，目前為鏡下血尿，血尿持續(xù)160 d。

表1 8例HC患者的病例資料

標(biāo)準(zhǔn)方案為環(huán)孢素(CsA)、短程的甲氨蝶呤(MTX)及麥考酚嗎乙酯(MMF)方案；強(qiáng)化方案為CsA+MTX+MMF+抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)。

3討論

出血性膀胱炎是造血干細(xì)胞移植主要并發(fā)癥之一。早期HC 的發(fā)生多與預(yù)處理化療藥物毒性有關(guān)，如環(huán)磷酰胺、白消安等。采用水化、堿化和美司鈉等預(yù)防措施后，發(fā)病率已得到明顯控制。遲發(fā)型HC的發(fā)生與多種復(fù)合因素相關(guān)，非血緣和HLA不相合是遲發(fā)型HC發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前認(rèn)為，GVHD可以破壞實(shí)質(zhì)器官的內(nèi)皮細(xì)胞，從而引起多個(gè)器官的損傷，而膀胱是GVHD的一個(gè)重要靶器官，受者膀胱尿路上皮細(xì)胞，尤其是表達(dá)病毒抗原的細(xì)胞更易遭到供者淋巴細(xì)胞的攻擊。因此，GVHD可以直接導(dǎo)致HC的發(fā)生[3]。同時(shí)，為預(yù)防GVHD應(yīng)用免疫抑制劑，使免疫重建延緩，從而引起腺病毒、多瘤病毒、巨細(xì)胞病毒等的感染或激活，HC發(fā)生率明顯增加。故遲發(fā)型HC的發(fā)生與移植物抗宿主病及病毒感染(包括BK多瘤病毒、腺病毒、皰疹病毒或巨細(xì)胞病毒等)密切相關(guān)[4-6]，其中多瘤病毒引起的骨髓移植后HC為5.7%～7.7%[7-11]。本組8例非血緣異基因造血干細(xì)胞移植發(fā)生遲發(fā)型HC的病例中，5例合并CMV感染，2例合并EB病毒感染，1例合并BK病毒感染，2例同時(shí)合并Ⅱ級aGVHD，進(jìn)一步證實(shí)GVHD及病毒感染與HC的密切聯(lián)系。

出血性膀胱炎的治療應(yīng)采取綜合手段。輕、中度出血性膀胱炎通過常規(guī)水化、堿化等治療后可好轉(zhuǎn)；重度出血性膀胱炎在抗病毒基礎(chǔ)上可應(yīng)用小劑量激素。北京大學(xué)人民醫(yī)院對250例造血干細(xì)胞移植患者發(fā)生HC的情況進(jìn)行了回顧分析，結(jié)果提示免疫抑制劑的使用和免疫損傷均可能參與HC的發(fā)病[12]。小劑量激素也使一部分患者迅速達(dá)到了臨床緩解，因而對臨床抗病毒治療效果不好的患者，應(yīng)考慮有免疫因素的存在，抗病毒結(jié)合小劑量免疫抑制劑可達(dá)到緩解癥狀和縮短病程的作用。本組資料選用病例均為非血緣異基因造血干細(xì)胞移植，預(yù)處理及GVHD預(yù)防方案基本一致，8例患者發(fā)生HC時(shí)，均給予大劑量水化、堿化尿液，利尿及止血，使用抗病毒藥物，其中7例患者發(fā)生HC一周內(nèi)給予甲潑尼龍40～120 mg/d治療；1例患者側(cè)重于抗EB、CMV病毒治療，待病毒轉(zhuǎn)陰后方才加用甲潑尼龍，血尿仍無改善。因嚴(yán)重的血凝塊出現(xiàn)排尿不暢給予導(dǎo)尿、膀胱沖洗，透明質(zhì)酸藥物灌注，目前病情有所控制。因此，我們認(rèn)為常規(guī)治療及抗病毒治療效果不佳時(shí)，應(yīng)盡早加用激素控制HC，膀胱沖洗和藥物灌注也是有效的治療手段。

綜上所述，根據(jù)出血性膀胱炎的發(fā)病機(jī)制，及時(shí)采取正確的處理方案，對于提高患者的生存質(zhì)量、降低移植相關(guān)死亡率均有積極的意義。盡管本組病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，但仍為出血性膀胱炎的治療積累了一定的臨床經(jīng)驗(yàn)。

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