青少年抑郁癥患者前額葉磁共振波譜與記憶功能的相關(guān)性

毛 寧，崔明湖，姜興岳，劉新疆，王 靜，狄寧寧，房俊芳，王 濱

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，山東濱州 256603)

抑郁癥是最常見的精神疾病之一。近年來，青少年患抑郁癥的比例逐漸增加，成人抑郁癥也大多開始于青少年時期，青少年患抑郁癥后再次發(fā)病的風(fēng)險增加[1],疾病導(dǎo)致認(rèn)知功能尤其是記憶功能受損，給青少年的學(xué)習(xí)和生活帶來極大的影響。雖然很多研究者指出抑郁癥患者腦部異常，但潛在的病理生理機(jī)制仍然不清楚。磁共振波譜(magnetic resonance spectrum, MRS) 可以無損傷測定活體某一特定區(qū)域代謝情況，對于探究抑郁癥的病理生理學(xué)機(jī)制有非常重要的意義。以往的研究沒有排除很多重要因素的綜合影響，如藥物、退變等[2]，故本研究以首發(fā)青少年抑郁癥患者為研究對象。以往的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者額葉結(jié)構(gòu)和功能異常[3]，額葉尤其是背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)和前扣帶皮層(anterior cingulate cortex, ACC)在調(diào)節(jié)情緒和認(rèn)知功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可能參與抑郁癥的病理生理過程，但大多數(shù)關(guān)于抑郁癥的研究關(guān)注額葉灰質(zhì)，較少關(guān)注額葉白質(zhì)[4]。所以，本研究檢測背外側(cè)前額葉白質(zhì)和前扣帶回灰質(zhì)代謝物的變化及與記憶功能的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1研究對象抑郁組共24人，系濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院門診和住院的患者。符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版(DSM-Ⅳ)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。年齡在15～20歲，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)17項總分>17分。確診時均未接受任何抗精神疾病的藥物，最近1個月未接受心理治療、電休克治療，均無精神疾病的病史及家族史，6個月無藥物及乙醇濫用史，無其他軀體性疾病。

對照組為23名健康青少年志愿者，HAMD 17項評分總分<7分，均無精神疾病史及精神疾病家族史。兩組之間性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)無明顯差異。

1.2設(shè)備及參數(shù)使用西門子3.0T MR進(jìn)行掃描，用標(biāo)準(zhǔn)8通道頭頸聯(lián)合線圈發(fā)射和接受信號，被檢查者采用仰臥位，定位線垂直于鼻根處，戴耳塞和泡沫墊以減少噪音。常規(guī)FSE檢查，排除任何結(jié)構(gòu)和信號異常，并為1H-MRS定位。MRS使用多體素(MVS)3D-CSI序列，感興趣區(qū)包含背外側(cè)前額葉和前扣帶回，位于雙側(cè)腦室前角的前緣，避開紋狀體、腦室、頭皮、顱骨和鼻竇等，感興趣區(qū)周圍加飽和帶避免周圍組織的影響，自動勻場后掃描。掃描參數(shù)如下：TR=1000 ms；TE=135 ms；激勵次數(shù)=1；空間矩陣=18 mm×18 mm；FOV= 240 mm×240 mm；層厚=10 mm；體素大小=7.5 mm×7.5 mm×10 mm；總采集時間為5 min 28 s。

1.3波譜分析波譜分析采用西門子公司提供的軟件包。體素定位在雙側(cè)大腦背外側(cè)前額葉白質(zhì)和雙側(cè)前扣帶回灰質(zhì)，由經(jīng)過專門訓(xùn)練的放射科醫(yī)師完成。計算Cho(3.22 ppm)、Cr(3.03 ppm)、NAA(2.02 ppm)等譜峰下的面積，并在此基礎(chǔ)上計算NAA/Cr、Cho/Cr。

1.4記憶功能評價由精神科專業(yè)心理測試員利用韋氏記憶量表(WMS)對受試者進(jìn)行記憶功能的評估，WMS包括10個分測驗，即長時記憶(個人經(jīng)歷、時間空間、數(shù)字順序關(guān)系)，短時記憶(視覺再認(rèn)、圖片回憶、視覺再生、聯(lián)想學(xué)習(xí)、觸摸測驗、理解記憶)，瞬時記憶(順背和倒背)，根據(jù)各分測驗總分及年齡，可查表得到受試者的記憶商數(shù)(memory quotient, MQ)，MQ的判斷標(biāo)準(zhǔn)是：69分以下為記憶缺損，70～79分為臨界，80～89分為低于平常，90～109分為平常，110～119分為高于平常，120～129分為超常，130分以上為極超常[5]。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。所有數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，以P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。用獨立樣本t檢驗和χ2檢驗比較抑郁癥和對照組之間的統(tǒng)計學(xué)差異，用獨立樣本t檢驗比較兩組之間NAA/Cr、Cho/Cr，用Pearson相關(guān)系數(shù)分析臨床變量和代謝物水平間的關(guān)系。

2 結(jié) 果

2.1抑郁癥組和對照組的一般資料的比較本研究共包括47人，對照組23人[11男，12女，平均年齡為(18.21±1.29)歲]，抑郁癥組24人[10男，14女，平均年齡為(17.31±1.34)歲]。年齡在15～20歲，平均病程為(4.20±6.56)月，平均HAMD得分為21.4±3.09。性別、年齡、體重指數(shù)無明顯差異(表1)。

表1對照組和抑郁癥組一般資料的比較

Tab.1 Comparison of the general information between patient group and control group

項 目對照組(n=23)抑郁組(n=24)性別(女/男)12/1114/10年齡 (歲)18.21±1.2917.31±1.34體質(zhì)量指數(shù)23.3±3.224.4±2.5年齡跨度(歲)15～2015～20平均病程(d)4.20±6.56漢密爾頓抑郁量表21.4±3.09記憶商數(shù)(分)101.02±3.9988.78±7.65

2.2抑郁癥組和對照組背外側(cè)前額葉白質(zhì)1H-MRS檢查結(jié)果的比較與對照組相比，抑郁癥組左背外側(cè)前額葉白質(zhì) NAA/Cr和Cho/Cr明顯下降，右背外側(cè)前額葉白質(zhì)NAA/Cr明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而右背外側(cè)前額葉白質(zhì)Cho/Cr未見明顯改變，差異具無統(tǒng)計學(xué)意義，且該腦區(qū)NAA/Cr、Cho/Cr與HAMD評分沒有顯著的相關(guān)性；與對照組相比，抑郁癥組雙側(cè)前扣帶回灰質(zhì)NAA/Cr和Cho/Cr未見明顯改變，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且該腦區(qū)NAA/Cr、Cho/Cr與HAMD評分也沒有顯著的相關(guān)性(表2)。

表2抑郁癥組和對照組前額葉1H-MRS檢查結(jié)果的比較

組別例數(shù)NAA/Cr左側(cè)右側(cè)Cho/Cr左側(cè)右側(cè)背外側(cè)前額葉白質(zhì) 對照組232.02±0.291.95±0.291.52±0.291.36±0.17 抑郁癥組241.65±0.32**1.65±0.26**1.30±0.29*1.23±0.18前后帶回灰質(zhì) 對照組231.52±0.251.52±0.301.23±0.171.26±0.25 抑郁癥組241.53±0.261.52±0.291.29±0.311.29±0.28

與對照組比較，*P<0.05，**P<0.01。

2.3抑郁癥組前額葉白質(zhì)1H-MRS檢查結(jié)果與記憶功能的相關(guān)性比較抑郁癥組雙側(cè)背外側(cè)前額葉白質(zhì)NAA/Cr與MQ呈一定程度的正相關(guān)(r值分別為0.593和0.553，P值分別是<0.01和0.05)，Cho/Cr與MQ無相關(guān)性(P>0.05)。抑郁癥組雙側(cè)前扣帶回灰質(zhì)NAA/Cr及Cho/Cr與MQ無相關(guān)性(P>0.05，表3)。

表3抑郁癥組前額葉1H-MRS檢查結(jié)果與MQ的相關(guān)性的比較(r值)

Tab.3 Correlation between1H-MRS in frontal lobes and MQ in patient group

腦 區(qū)NAA/Cr左側(cè)右側(cè)Cho/Cr 左側(cè) 右側(cè)背外側(cè)前額葉0.593**0.553*-0.33-0.22前扣帶回0.4330.309-0.219-0.05

*P<0.05，**P<0.01。

2.4前額葉1H-MRS檢查結(jié)果與臨床量表的關(guān)系HAMD可歸納為7類因子結(jié)構(gòu)，包括：焦慮/軀體化、體重、認(rèn)知障礙、日夜變化、遲緩、睡眠障礙、絕望感，經(jīng)過分析，左側(cè)背外側(cè)前額葉白質(zhì)NAA/Cr與認(rèn)知障礙因子得分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.38，P<0.05)；右側(cè)背外側(cè)前額葉白質(zhì)及前扣帶回灰質(zhì)NAA/Cr及Cho/Cr與HAMD其他因子無明顯相關(guān)性(P>0.05)。左側(cè)背外側(cè)前額葉白質(zhì)NAA/Cr與視覺再生(r=0.74，P<0.01)、聯(lián)想學(xué)習(xí)(r=0.57，P<0.05)呈正相關(guān)；右側(cè)背外側(cè)前額葉白質(zhì)NAA/Cr與視覺再認(rèn)(r=0.35，P<0.05)、聯(lián)想(r=0.45，P<0.05)呈正相關(guān)；左側(cè)背外側(cè)前額葉白質(zhì)Cho/Cr與視覺再生(r=-0.48，P<0.05)、順背和倒背(r=-0.57，P<0.05)呈負(fù)相關(guān)；前扣帶回灰質(zhì)檢測結(jié)果與WMS無明顯相關(guān)性(P>0.05)。

3 討 論

本研究第1次應(yīng)用多體素1H-MRS研究青少年首發(fā)抑郁癥患者雙側(cè)前額葉腦白質(zhì)的生化變化。在本項研究中，與對照組相比，抑郁癥患者雙背外側(cè)前額葉白質(zhì)NAA/Cr顯著降低，左背外側(cè)前額葉腦白質(zhì)的Cho/Cr顯著降低，而雙側(cè)前扣帶回灰質(zhì)的NAA/Cr、Cho/Cr均未見明顯改變。這些數(shù)據(jù)表明，白質(zhì)的生化異?？赡軜?gòu)成青少年抑郁癥重要的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，尤其在無用藥干擾的疾病早期。

之前的研究表明，無論青少年和老年人，其背外側(cè)前額葉皮層NAA/Cr顯著降低[5-6]。然而，與之矛盾的發(fā)現(xiàn)也有報道[7-8]。同樣，也有發(fā)現(xiàn) Cho升高的報道[9]。很多因素，如年齡、持續(xù)時間、嚴(yán)重程度、藥物，都會導(dǎo)致數(shù)據(jù)的處理與分析出現(xiàn)矛盾的結(jié)果。

通常，大多數(shù)的研究主要是專注于灰質(zhì)，沒有檢測相同區(qū)域內(nèi)的白質(zhì)代謝物的改變。KAYMA等[7]的研究發(fā)現(xiàn)雙背外側(cè)前額葉皮層的各種代謝物沒有顯著改變。雖然他們的人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)和臨床特點與本研究類似，但他們應(yīng)用單體素MRS，選擇的感興趣區(qū)較大，包括背外側(cè)前額葉的灰質(zhì)和白質(zhì)。本研究使用多體素MRS技術(shù)，選擇更小的體素，只包括白質(zhì)的區(qū)域。

在本研究中，與健康的受試者相比，抑郁癥患者的雙側(cè)背外側(cè)前額葉白質(zhì)NAA/Cr降低。NAA是神經(jīng)元及其軸突特異性的標(biāo)記物，但對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞無特異性。因此，NAA/Cr降低說明此區(qū)域神經(jīng)元及其軸突的數(shù)量減少或功能異常。然而，最近的研究顯示，NAA在成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)[10]。在灰質(zhì)中，少突膠質(zhì)細(xì)胞形成神經(jīng)元的衛(wèi)星細(xì)胞，而在白質(zhì)中，形成神經(jīng)元的髓鞘[11]。因此，本研究中NAA水平下降表明雙側(cè)背外側(cè)前額葉白質(zhì)少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘異常。本研究結(jié)果表明，青少年抑郁癥患者存在記憶功能障礙，患者雙側(cè)背外側(cè)前額葉白質(zhì)NAA/Cr與患者的記憶商數(shù)呈一定程度的正相關(guān)，其中左側(cè)與視覺再生、聯(lián)想學(xué)習(xí)呈正相關(guān)，右側(cè)與視覺再認(rèn)、聯(lián)想呈正相關(guān)，考慮患者記憶功能減退的病理生理學(xué)機(jī)制與雙側(cè)背外側(cè)前額葉白質(zhì)NAA/Cr的降低有關(guān)，NAA/Cr是否可作為青少年抑郁癥患者記憶功能障礙的分子生物學(xué)標(biāo)記有待于進(jìn)一步的研究。

本研究也發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者左背外側(cè)前額葉白質(zhì)Cho/Cr減低，雖然左背外側(cè)前額葉白質(zhì)Cho/Cr與MQ無明顯相關(guān)性，但與分測驗的視覺再生、順背和倒背呈負(fù)相關(guān)。Cho是乙酰膽堿及膜磷脂、磷脂酰膽堿、鞘磷脂的前體。Cho下降說明細(xì)胞膜的更新下降或細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)受損?；蛘呖梢詮牧硗庖环N角度理解，即Cho在少突膠質(zhì)細(xì)胞中顯著表達(dá)。NAA及Cho的改變表明青少年抑郁患者左背外側(cè)前額葉白質(zhì)中少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘異常。尸檢的研究也報告了抑郁癥患者前額葉少突膠質(zhì)細(xì)胞的濃度較低[11]。這些研究表明，青少年抑郁癥患者白質(zhì)異常與少突膠質(zhì)細(xì)胞的改變有關(guān)，這最終導(dǎo)致髓鞘完整性和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的改變。

前扣帶回對認(rèn)知功能很重要，如獎勵、決策、情緒。一些抑郁癥患者的一些癥狀如認(rèn)知功能障礙和淡漠可能與扣帶回的功能障礙及神經(jīng)環(huán)路有關(guān)。但是，本研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)扣帶回灰質(zhì)的NAA及Cho水平未明顯降低，也提示前扣帶回與記憶功能關(guān)系不密切。在本研究中，我們未檢測含量較低的代謝物，因為MRS的數(shù)據(jù)采集不能準(zhǔn)確的測量這些含量較低的物質(zhì)。因此，不能排除扣帶回灰質(zhì)Glx/Glu和肌醇的濃度改變。

本研究的優(yōu)勢之一是包括選擇首發(fā)青少年抑郁癥患者。研究證明抗抑郁治療對額葉代謝物有一定的影響[7]，年齡與腦內(nèi)代謝物的下降有一定的關(guān)系。另一個優(yōu)勢是采用多體素MRS測定NAA/Cr 和Cho/Cr，多體素可以同時獲得多個譜線。因此，可以一次掃描完成多個區(qū)域的檢測。這種方法可以選擇比單體素更大的組織，以便測定感興趣區(qū)內(nèi)小的體素，將腦白質(zhì)與灰質(zhì)分開研究。

本研究表明，前額葉白質(zhì)的生化異常，尤其是左背外側(cè)前額葉白質(zhì)，與青少年抑郁癥的神經(jīng)病理學(xué)有關(guān)。NAA/Cr和Cho/Cr的降低表明神經(jīng)元和(或)軸突的完整性紊亂，也可能存在前額葉少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘的異常，同時發(fā)現(xiàn)前額葉白質(zhì)的代謝與記憶功能有關(guān)，今后需要進(jìn)一步研究這些代謝物的改變與抑郁癥嚴(yán)重程度、對治療的反應(yīng)及復(fù)發(fā)危險性的關(guān)系，抗抑郁治療對記憶功能的影響，前額葉白質(zhì)NAA的變化可否作為抑郁癥記憶功能障礙的生物學(xué)標(biāo)記物等，更深入地了解青少年抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。隨著研究的不斷深入[12]， MRS一定能夠為我們從本質(zhì)上了解青少年抑郁癥的病因提供新的思路。

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