兩個廠家注射用鹽酸萬古霉素有效性和安全性及經(jīng)濟(jì)性的真實世界研究

張海霞,陳杏凱,梁培,劉金春,李一辰,劉夢穎,汪思亮,朱懷軍,葛衛(wèi)紅

(1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部,南京 210008;2.南京臨床藥學(xué)中心,南京 210008)

萬古霉素自上世紀(jì)50年代問世至今,因其持續(xù)保持抗革蘭陽性菌的強(qiáng)大活性且耐藥性低,是臨床常用的治療院內(nèi)感染、重癥感染的不可或缺的抗菌藥物之一,尤其對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantst staphylococcus aureus,MRSA)導(dǎo)致的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、菌血癥和醫(yī)院內(nèi)肺炎[1]。國內(nèi)外有關(guān)指南均推薦萬古霉素為治療MRSA感染的一線用藥[2-4]。隨著國產(chǎn)藥物的制作工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)逐漸提高[5-6],國產(chǎn)萬古霉素的使用也逐漸增多。關(guān)于國產(chǎn)和進(jìn)口萬古霉素在臨床療效、安全性和經(jīng)濟(jì)性的比較研究亦陸續(xù)見有發(fā)表[7-16]。但此類研究多為傳統(tǒng)臨床試驗研究,總體樣本量小,研究代表性不足。與傳統(tǒng)臨床試驗研究相比,真實世界研究更適用于在普通人群中評價上市后藥品的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性[17-18]。因此,該研究方法逐漸得到研究者關(guān)注并成為熱點(diǎn),真實世界研究注冊項目數(shù)量亦逐年增多[19]。本研究擬通過單中心、回顧性真實世界研究,對仿制與原研注射用鹽酸萬古霉素的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行分析比較,以明確兩藥在實際臨床治療上是否存在差異,為臨床用藥選擇提供參考依據(jù)。

1 研究對象與方法

1.1研究對象 本研究納入南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system,HIS)系統(tǒng)中符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者信息。

納入標(biāo)準(zhǔn):①2013年1月1日-2019年12月31日入住醫(yī)院;②住院期間使用仿制或原研注射用鹽酸萬古霉素;③使用前經(jīng)醫(yī)生診斷發(fā)生感染。

排除標(biāo)準(zhǔn):①預(yù)防性使用萬古霉素的病例;②使用萬古霉素不足48 h的病例;③可供診斷和評價感染療效的關(guān)鍵信息缺失的病例。

本研究為單中心、回顧性、真實世界研究,研究方案經(jīng)南京大學(xué)醫(yī)學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核,獲得免患者知情同意批準(zhǔn)(倫理批件號:2020-063-01),并已在中國臨床試驗注冊中心注冊研究(注冊號:ChiCTR2100047847)。

1.2方法

1.2.1研究用藥品與數(shù)據(jù)采集

(1)研究用藥品與給藥方案 依據(jù)所使用的萬古霉素廠家不同,分為兩組,A組:注射用鹽酸萬古霉素[國內(nèi)某藥廠生產(chǎn),規(guī)格:0.5 g(每瓶50萬U)];B組:注射用鹽酸萬古霉素(國外某藥廠生產(chǎn),規(guī)格:每瓶500 mg)。兩藥初始劑量均為每次0.5～1.0 g,溶解于0.9%氯化鈉注射液100～250 mL中,每天2或3次。

(2)數(shù)據(jù)采集對象的人口統(tǒng)計學(xué)信息 病歷號、性別、年齡、種族、身高、體質(zhì)量、基礎(chǔ)病史。

(3)住院期間診療信息 ①患者入院日期、科室、入院診斷、住院期間及病程記錄中的感染診斷名稱。②使用的萬古霉素的廠家、單次劑量、給藥頻率、給藥方法、溶媒、溶媒量及療程;③合并使用的其他抗菌藥物的通用名、單次劑量、給藥頻率、給藥方法及療程(如有);④其他干預(yù)措施(如手術(shù)、機(jī)械通氣、感染部位引流等)。

(4)治療前及治療結(jié)束后相關(guān)檢查信息 萬古霉素給藥前及停藥時患者信息:①與感染相關(guān)的癥狀體征;②生命體征:血壓、脈搏、呼吸、體溫;③血尿常規(guī)結(jié)果、血生化結(jié)果、血藥濃度監(jiān)測結(jié)果。

(5)微生物學(xué)檢查信息 抗菌治療前后微生物學(xué)檢查的標(biāo)本來源(血液、尿液、痰液、肺泡灌洗液、腦脊液等)、檢查方法(細(xì)菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)、藥敏試驗)、檢查結(jié)果(是否檢測出致病菌、檢測出的致病菌菌種、對萬古霉素是否敏感)等。

(6)數(shù)據(jù)采集患者入院的醫(yī)療費(fèi)用信息 包括注射用鹽酸萬古霉素的藥費(fèi)以及患者住院費(fèi)、住院總藥費(fèi)。

1.2.2傾向性評分匹配 采用傾向性評分匹配法[11](propensity score matching,PSM)分析患者年齡、性別、萬古霉素日劑量、用藥前肝功能指標(biāo)[包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase,ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase,AST)、總膽紅素(total bilirubin,T-BiL)]、用藥前腎功能指標(biāo)如血肌酐(creatinine,Cre)、感染部位、是否合并其他抗菌藥物等,采用近鄰法對A組與B組患者進(jìn)行1：1匹配。

1.2.3分析指標(biāo)

1.2.3.1臨床療效評估 參照我國《抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》[20]的評價標(biāo)準(zhǔn)。①臨床治愈:患者在治療結(jié)束后所有入選時的癥狀、體征均已消失或完全恢復(fù)正常,且影像學(xué)和實驗室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)均已恢復(fù)正常(某些適應(yīng)證中,治療結(jié)束后訪視時可能仍會觀察到一些臨床癥狀或體征,或仍存在一些非微生物學(xué)指標(biāo)的異常。如果上述情況是生理狀態(tài)下存在的,或其僅提示感染后狀態(tài)或基礎(chǔ)疾病,而不是提示活動的感染,則也可認(rèn)為是臨床治愈)。②臨床無效:患者在治療結(jié)束后所有入選時的癥狀、體征持續(xù)或不完全消失或惡化;或者出現(xiàn)了這一疾病的新的癥狀或體征和(或)使用了其他的針對這一疾病的抗菌治療措施。

1.2.3.2微生物學(xué)療效評估 參照我國《抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》[20]的評價標(biāo)準(zhǔn),微生物學(xué)療效評價:分為清除、假定清除、未清除、假定未清除。為了分析的需要,清除和假定清除合并計算清除率,即細(xì)菌清除率=清除率+假定清除率。具體定義如下,①清除:治療后來自原感染部位的標(biāo)本未培養(yǎng)出原感染的致病菌。②假定清除:癥狀體征的消失使得可培養(yǎng)的材料無法獲取(如,痰液、皮膚膿液或分泌物),或者獲取標(biāo)本的方法對于康復(fù)的患者而言侵襲性過強(qiáng),則認(rèn)為細(xì)菌學(xué)結(jié)果為假定清除。③未清除:治療后72 h內(nèi)來自原感染部位的標(biāo)本培養(yǎng)中仍然培養(yǎng)出原感染的致病菌。④假定未清除:被判斷為臨床無效的患者,其培養(yǎng)未作或不可能作的情況下,可假定致病菌未清除。

1.2.3.3安全性評估 記錄使用萬古霉素后發(fā)生的所有臨床不良事件和異常檢驗檢查結(jié)果,并分別統(tǒng)計腎損傷、肝損傷、耳毒性、變態(tài)反應(yīng)及骨髓抑制的發(fā)生情況。腎損傷、肝損傷、耳毒性、變態(tài)反應(yīng)及骨髓抑制的具體判斷標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)腎損傷:相比于治療前,治療后出現(xiàn)血清Cre增加44.2 μmol·L-1或升高超過50%,治療期間或治療后開始使用腎臟替代治療。(2)肝損傷:相比于治療前,治療后出現(xiàn)以下任一情況①ALT或AST≥5 ULN(正常值上限);②堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)≥2 ULN;③ALT或AST≥3 ULN且T-BiL≥2 ULN。(3)耳毒性:相比于治療前,治療后出現(xiàn)暫時的或永久性的耳鳴、聽力減退、聽覺喪失。(4)過敏反應(yīng):治療后出現(xiàn)皮疹、瘙癢、蕁麻疹、多形性紅斑、紅人綜合征、約翰遜綜合征、血管性水腫、中毒性表皮壞死、表皮脫落性皮炎、發(fā)熱包括藥物熱及變態(tài)反應(yīng)。(5)骨髓抑制:治療前未出現(xiàn)骨髓抑制(0度),治療后出現(xiàn)Ⅰ-Ⅳ度骨髓抑制,則視為發(fā)生骨髓抑制。具體判斷標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 骨髓抑制的判斷標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 Criteria for myelosuppression

1.2.4經(jīng)濟(jì)學(xué)評價 將A藥或B藥的平均總費(fèi)用作為成本確認(rèn)(C),將臨床治愈率作為健康產(chǎn)出(E),采用成本-效果分析方法(cost-effectiveness analysis,CEA)對兩組進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評價,C/E結(jié)果低者表示該藥經(jīng)濟(jì)學(xué)較高。

2 結(jié)果

2.1傾向性評分匹配結(jié)果 經(jīng)傾向性評分匹配,共匹配成功2 654對,匹配后兩組患者除血流感染外,其余變量在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 傾向性評分匹配前后患者一般資料Tab.2 General data of patients before and after PSM

2.2匹配后療效評價

2.2.1臨床療效比較 匹配后,A組與B組的臨床治愈率分別為66.76%和67.37%,B組療效略高于A組,但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 匹配后兩組患者臨床治愈率比較Tab.3 Comparison of clinical cure rates between the two groups of patients after PSM

2.2.2微生物學(xué)療效比較 對治療前行細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)且培養(yǎng)結(jié)果為金黃色葡萄球菌、屎腸球菌、糞腸球菌的患者,評估其治療后的微生物學(xué)療效。采用細(xì)菌清除率對微生物學(xué)療效進(jìn)行評估,A組細(xì)菌清除率略低于B組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

表4 匹配后兩組患者微生物學(xué)療效評估比較Tab.4 Comparison of microbiological efficacy evaluation between the two groups of patients after PSM of patients

2.3匹配后兩組血藥濃度比較 統(tǒng)計A組和B組血藥濃度,匹配后兩組總體血藥濃度結(jié)果差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以萬古霉素血藥濃度(TDM)與達(dá)到目標(biāo)濃度(10～20 mg·L-1) 的情況評估兩組萬古霉素血藥濃度達(dá)標(biāo)情況,兩組達(dá)標(biāo)率分別為42.6%和42.0%。見表5。

表5 匹配后兩組萬古霉素血藥濃度比較Tab.5 Comparison of the plasma concentration of vancomycin between two groups after PSM

2.4匹配后兩組安全性評價 A組共發(fā)現(xiàn)可疑藥品不良事件193例,發(fā)生率為7.27%;B組共發(fā)現(xiàn)187例,發(fā)生率為7.05%。A組藥品不良事件發(fā)生率略高于B組,但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表6。

表6 匹配后兩組總體藥品不良事件比較Tab.6 Comparison of overall adverse drug events between the two groups after PSM

進(jìn)一步比較兩組發(fā)生變態(tài)反應(yīng)、肝損傷、腎損傷、耳毒性以及骨髓抑制的情況,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果見表7。

表7 匹配后兩組具體不良事件比較Tab.7 Comparison of specific adverse events between two groups after PSM n(%)

2.5經(jīng)濟(jì)學(xué)評估 對匹配后的A組與B組治療時長、人均萬古霉素費(fèi)用、萬古霉素日均費(fèi)用及人均抗菌藥物費(fèi)用進(jìn)行比較,結(jié)果表明兩組治療時長差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但治療費(fèi)用(人均萬古霉素費(fèi)用、萬古霉素日均費(fèi)用及人均抗菌藥物費(fèi)用)差異有統(tǒng)計學(xué)意義,B組費(fèi)用高于A組。結(jié)果見表8。

表8 匹配后兩組藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評估結(jié)果Tab.8 Pharmacoeconomic evaluation results of two groups after PSM

采用成本效果分析方法對兩組進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評價,結(jié)果表明,無論是以萬古霉素人均總費(fèi)用(C1)作為成本還是抗菌藥物人均總費(fèi)用(C2)作為成本進(jìn)行確認(rèn),A組成本/效果比值均低于B組,說明A組經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)于B組。結(jié)果見表9。

表9 兩組成本效果分析比較Tab.9 Comparison of cost-effectiveness analysis between two groups

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中采用的數(shù)據(jù)具有不確定性,會使分析效果產(chǎn)生偏差,故需進(jìn)行敏感性分析來驗證不同假設(shè)對于分析結(jié)果的影響程度。結(jié)果顯示,敏感性分析與成本-效果分析結(jié)果一致。見表10。

表10 敏感性分析結(jié)果Tab.10 The results of sensitivity Analysis

3 討論

本研究所納入的注射用鹽酸萬古霉素仿制藥為浙江某制藥廠生產(chǎn)。于童等[6]針對不同產(chǎn)家注射用鹽酸萬古霉素質(zhì)量評價研究表明,該廠生廠的注射用鹽酸萬古霉素不僅符合我國藥品標(biāo)準(zhǔn),也符合日本藥局方、英國藥典和美國藥典標(biāo)準(zhǔn)。從既往關(guān)于該國產(chǎn)藥與進(jìn)口藥在臨床療效、安全性比較研究[7-14]來看,國產(chǎn)藥的臨床療效和安全性與進(jìn)口藥相當(dāng)。本研究通過對臨床醫(yī)療大數(shù)據(jù)的分析,進(jìn)一步證實該仿制藥與原研藥療效和安全性無差異,具有一致性;同時采用成本-效果法證明該藥在當(dāng)前價格體系下,經(jīng)濟(jì)學(xué)上優(yōu)于原研藥,可減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

本研究結(jié)果顯示仿制藥與原研藥的不良事件發(fā)生率分別為7.27%和7.05%,低于國內(nèi)其他文獻(xiàn)報道[9-10],這可能與所采取的研究方法不同有關(guān)。本研究采用的是回顧性研究方法,該方法對于以癥狀表現(xiàn)為主的不良事件的判斷多依賴于病歷書寫的及時性和完整性,且與用藥前后檢驗檢查結(jié)果的及時性有關(guān);而文獻(xiàn)采用的是前瞻性對照研究,研究者可通過跟蹤隨訪患者獲取到準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)資料且可通過干預(yù)控制研究質(zhì)量。這也提示,基于真實世界的回顧性研究方法存在一定缺陷,可能會導(dǎo)致藥品安全性評價結(jié)果被低估。

此外,本研究納入研究的樣本量雖較大,但仍為單中心、回顧性研究,存在一定的局限性。為進(jìn)一步評價注射用鹽酸萬古霉素仿制藥的有效性和安全性,未來將在不同地區(qū)不同醫(yī)院開展多中心、更大樣本量的真實世界研究,或進(jìn)行多中心、前瞻性研究,并根據(jù)不同感染部位、病原菌以及血藥濃度達(dá)標(biāo)情況等方面進(jìn)行深入分析和評價,以更全面地評估仿制藥的臨床效果。