肺通氣功能分布引導(dǎo)的調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃設(shè)計(jì)研究

張書旭，王銳濠，余輝，林生趣，張國前，齊斌，雷懷宇

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療中心，廣東 廣州 510095

肺通氣功能分布引導(dǎo)的調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃設(shè)計(jì)研究

張書旭，王銳濠，余輝，林生趣，張國前，齊斌，雷懷宇

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療中心，廣東 廣州 510095

目的 基于肺通氣功能分布，探討保護(hù)肺功能的調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃（IMRT）設(shè)計(jì)方案。方法 選擇16例肺癌患者，分別進(jìn)行呼氣末和吸氣末后屏氣CT掃描，通過肺通氣功能分析系統(tǒng)獲取患者肺通氣功能的三維分布，并自動(dòng)勾畫出雅可比值分別為0.5、0.7、0.9所對(duì)應(yīng)的功能肺。對(duì)每個(gè)患者，進(jìn)行角度設(shè)置相同，且均為5野的兩種IMRT計(jì)劃設(shè)計(jì)：根據(jù)定位CT上靶區(qū)和危及器官的解剖信息，進(jìn)行普通IMRT計(jì)劃設(shè)計(jì)；將肺通氣功能分布與CT定位圖像融合，額外增加對(duì)功能肺的劑量限制，分別進(jìn)行3種強(qiáng)度不同的肺通氣功能圖像引導(dǎo)的f-IMRT計(jì)劃設(shè)計(jì)。對(duì)比分析IMRT和f-IMRT計(jì)劃中靶區(qū)和正常組織受照劑量的差異。結(jié)果 所有IMRT和f-IMRT計(jì)劃都可滿足臨床要求。與IMRT計(jì)劃相比，f-IMRT各組計(jì)劃中脊髓、食道和心臟等受照劑量變化不明顯（P>0.05）；f0.5-IMRT、f0.7-IMRT以及f0.9-IMRT計(jì)劃中全肺的V5、V10、V20均顯著下降（P<0.05）；f0.7-IMRT計(jì)劃中功能肺的V5、V10、V20顯著下降（P<0.05）；f0.9-IMRT計(jì)劃中功能肺的V5、V10、V20和V30均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 肺通氣圖像引導(dǎo)的IMRT計(jì)劃能有效地降低功能肺的受照劑量，可望較好地保護(hù)肺功能，改善患者的生存質(zhì)量。

調(diào)強(qiáng)放療；肺通氣功能分布；圖像引導(dǎo)放療；靶區(qū)勾畫

0 前言

目前，放射治療仍然是不能手術(shù)或不愿手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的主要治療方法之一，而放射性肺炎則是影響NSCLC療效的最常見并發(fā)癥，其發(fā)生幾率和嚴(yán)重程度與放射劑量、照射面積、照射部位、肺功能情況、同期或序貫化療等均有密切關(guān)系[1-2]。很早以前的研究證實(shí)[3]肺癌放療過程中，當(dāng)V20<22%時(shí)，兩年內(nèi)放射性肺炎發(fā)生率為0；當(dāng)V20達(dá)到22%～31%、31%～40%或＞40%時(shí)，兩年內(nèi)放射性肺炎發(fā)生率分別可達(dá)7%、13%、36%。如何減少放射性肺炎的發(fā)生，一直是放療界關(guān)注的重點(diǎn)。

日常放療計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)并未考慮肺功能的差異，即對(duì)所有區(qū)域的肺組織未加任何區(qū)別。但實(shí)際上，肺組織，特別是肺癌患者的肺組織各區(qū)域的肺功能并非一致，且不同功能狀態(tài)的肺組織對(duì)放射線的反應(yīng)也不一樣。NSCLC病人放療后各區(qū)域肺功能下降的程度與該區(qū)域的照射劑量呈線性相關(guān)[4]；當(dāng)對(duì)肺功能不良的區(qū)域進(jìn)行照射時(shí)，放療后其功能下降程度較受照劑量相同的正常區(qū)域小。如果在放療計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)，讓射線通過肺功能不良區(qū)域?qū)δ[瘤進(jìn)行照射，盡可能減少對(duì)正常功能區(qū)域的照射，則有可能減少放療對(duì)肺功能的損傷和放療并發(fā)癥的發(fā)生。本文擬探討基于肺通氣功能分布的調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）計(jì)劃設(shè)計(jì)，以達(dá)到保護(hù)肺功能的目的。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

選擇擬行放射治療的NSCLC患者16例，其中男14例，女2例。年齡38～73歲，中位年齡55歲。其中12例為鱗癌，4例為腺癌。所有患者均經(jīng)病理確診并簽署知情同意書。

1.2 4D-CT肺通氣圖像的獲取與處理

對(duì)患者進(jìn)行放療前的CT模擬定位，在仰臥下分別進(jìn)行呼氣和吸氣后屏氣掃描，主要掃描參數(shù)：120 kV，100 mAs，層厚為2.5 mm，矩陣512×512，掃描范圍覆蓋整個(gè)胸部。掃描后，將圖像傳至研究組開發(fā)的肺通氣功能分析軟件系統(tǒng)（ZHANGShuxu 4D-CT LF，V1.0，軟著登字第0396648）進(jìn)行肺通氣功能分析[5]：以呼氣末圖像作為參考圖像，吸氣末圖像作為浮動(dòng)圖像，進(jìn)行三維B樣條變形配準(zhǔn)，獲得吸氣末CT圖像中各體素單元相對(duì)呼氣末CT圖像中各體素的變形函數(shù)，再把該函數(shù)轉(zhuǎn)化為雅可比矩陣。通過變形配準(zhǔn)得到雅可比，它表示一幅圖像形變到另一幅圖像時(shí)局部體素的擴(kuò)張和收縮度，雅可比>l，形變后體素?cái)U(kuò)張；雅可比<1，形變后體素收縮；雅可比=1，表示體素?zé)o變化。研究中，先將雅可比矩陣轉(zhuǎn)化為灰度圖，再把灰度圖偽彩化后與CT融合，并進(jìn)行三維重建，可得到直觀的三維通氣分布，見圖1。再由肺通氣功能分析軟件系統(tǒng)自動(dòng)勾畫出雅可比值分別為0.5、0.7、0.9所對(duì)應(yīng)的功能肺區(qū)域，見圖2。

圖1 3個(gè)連續(xù)橫斷面上通氣圖像與參考CT的融合效果示意圖

圖2 雅可比值分別為0.5、0.7、0.9所對(duì)應(yīng)的功能肺區(qū)域

1.3 計(jì)劃設(shè)計(jì)

利用Nucletron公司生產(chǎn)的Oncentra計(jì)劃系統(tǒng)（V4.1）進(jìn)行靶區(qū)勾畫和計(jì)劃設(shè)計(jì)。由有經(jīng)驗(yàn)的放療醫(yī)生在CT解剖圖像上勾畫大體腫瘤區(qū)（GTV）和危及器官，如脊髓、食道、心臟等；GTV外擴(kuò)6～8 mm形成臨床靶區(qū)（CTV）；CTV外擴(kuò)8 mm形成計(jì)劃靶區(qū)（PTV）；脊髓、食道外擴(kuò)5 mm邊界。X射線能量選用6 MV；醫(yī)用加速器為Clinac 23EX，120葉多葉準(zhǔn)直器；在呼氣末CT圖像（下稱解剖圖像）上進(jìn)行普通IMRT計(jì)劃設(shè)計(jì)。

首先，進(jìn)行角度設(shè)置相同，且均為5野的IMRT計(jì)劃設(shè)計(jì)，每個(gè)射野的子野數(shù)限15個(gè)，最小子野跳數(shù)＞2，最小子野面積＞2 cm2。主要的劑量約束條件：全肺V20<30%，V30<20%，平均劑量<20 Gy；PTV最小劑量65 Gy，最大劑量70 Gy，95%體積>66 Gy；食道超過55 Gy的體積<35%，平均劑量<34 Gy；脊髓最大劑量<45 Gy。劑量計(jì)算采用三維卷積迭加（Collapsed Cone Convolution Superposition，CCCS）算法，PTV處方劑量為66 Gy，2 Gy/次，每周5次。

然后，在上述條件的基礎(chǔ)上，增加對(duì)高功能肺的劑量約束和限制，進(jìn)行肺通氣功能圖像引導(dǎo)的f-IMRT計(jì)劃設(shè)計(jì)，功能肺相對(duì)應(yīng)的劑量約束條件為：f-V20<20%，f-V10<35%。功能肺雅可比值為0.5、0.7、0.9時(shí)，對(duì)應(yīng)的計(jì)劃分別記為f0.5-IMRT、f0.7-IMRT、f0.9-IMRT。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

根據(jù)劑量體積直方圖（DVH），對(duì)比分析IMRT和f-IMRT計(jì)劃的劑量學(xué)差異。采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料描述采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x_±s）。對(duì)f-IMRT各組計(jì)劃數(shù)據(jù)分別與IMRT計(jì)劃數(shù)據(jù)進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IMRT計(jì)劃靶區(qū)的適形度和均勻性比較

所有IMRT和f-IMRT計(jì)劃都可滿足臨床要求；而從PTV適形度指數(shù)（CI）和均勻度指數(shù)（HI）來看，f-IMRT計(jì)劃中的PTV的適形指數(shù)降低，劑量均勻性較IMRT計(jì)劃差，但僅f0.9-IMRT和IMRT計(jì)劃的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），f0.5-IMRT、f0.7-IMRT和IMRT計(jì)劃的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 IMRT和f-IMRT計(jì)劃中PTV CI 和HI的比較

2.2 脊髓、食道和心臟等危及器官的受照劑量對(duì)比

與IMRT計(jì)劃相比，f-IMRT各組計(jì)劃中脊髓、食道和心臟等受照劑量變化不明顯，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 全肺受照劑量對(duì)比

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，與IMRT計(jì)劃相比，f0.5-IMRT、f0.7-IMRT以及f0.9-IMRT計(jì)劃中全肺的V5、V10、V20顯著下降（P<0.05）；而全肺的V30的變化不顯著，差異僅f0.9-IMRT計(jì)劃中的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），f0.5-IMRT、f0.7-IMRT計(jì)劃中的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

2.4 不同雅可比值的功能肺的受照劑量對(duì)比

與IMRT計(jì)劃相比，f0.5-IMRT計(jì)劃功能肺的V10、V20顯著下降（P<0.05），而V5、V30變化不明顯（P＞0.05），詳見表4。與IMRT計(jì)劃相比，f0.7-IMRT計(jì)劃功能肺的V5、V10、V20顯著下降（P<0.05），而V30變化不明顯（P＞0.05），詳見表5。與IMRT計(jì)劃相比，f0.9-IMRT計(jì)劃功能肺的V5、V10、V20和V30均顯著下降（P<0.05），見表6。

表2 IMRT和f-IMRT計(jì)劃中脊髓、食道和心臟等危及器官的受照劑量對(duì)比（Gy ）

表3 IMRT和f-IMRT計(jì)劃中全肺受照劑量的體積百分比的比較（%）

表4 IMRT和f0.5-IMRT計(jì)劃功能肺受照劑量的體積百分比（%）

表5 IMRT和f0.7-IMRT計(jì)劃功能肺受照劑量的體積百分比（%）

表6 IMRT和f0.9-IMRT計(jì)劃功能肺受照劑量的體積百分比（%）

3 討論

在肺癌的放療計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)，可對(duì)靶區(qū)和高功能肺進(jìn)行劑量約束，利用IMRT優(yōu)化技術(shù)，在滿足劑量約束的前提下，使子野盡量通過低功能肺區(qū)，減少對(duì)高功能肺的損傷，達(dá)到保護(hù)肺功能、減少并發(fā)癥的目的。研究發(fā)現(xiàn)，在SPECT肺功能圖像引導(dǎo)下進(jìn)行三維適形放射治療（3D-CRT）可減少3%～17%功能肺受照體積[6-7]和平均劑量[8]。Lavrenkov K等[9]報(bào)道，結(jié)合SPECT肺灌注顯像的f-IMRT能明顯降低Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者功能肺的V20和平均受照劑量，且高功能肺區(qū)散在分布于兩肺者下降更為明顯。

其他功能圖像還包括超極化的3He-MRI，病人吸入超極化的3He氣體后在MRI上能夠選擇性地顯示通氣區(qū)域。與SPECT技術(shù)相比，3He-MRI不需要使用放射性元素，而同樣能得到肺通氣分布圖像，而且3He-MRI圖像還能與放療計(jì)劃用CT圖像進(jìn)行配準(zhǔn)，基于3He-MRI的IMRT放療計(jì)劃，能使功能肺受照體積f-V20減少1%～3%[10]。上述幾種功能圖像各有不同的優(yōu)缺點(diǎn)和適用范圍，SPECT/CT是臨床上應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)肺功能評(píng)價(jià)手段，但由于所用的99Tcm標(biāo)記的放射性氣溶膠會(huì)在氣道沉積而產(chǎn)生偽影，且利用SPECT在肺功能顯像時(shí)無法量化使用。而利用13N進(jìn)行PET肺功能成像時(shí)，需要附帶氣體發(fā)生裝置的回旋加速器即時(shí)產(chǎn)生13N（半衰期9.97 min），極大地限制了該技術(shù)的研究和應(yīng)用。同樣，MRI在進(jìn)行功能成像時(shí)需要示蹤氣體和特殊的設(shè)備，而且示蹤氣體超極化的程度具有時(shí)間依賴性，難以得到量化的生理學(xué)參數(shù)。

正是由于SPECT/CT、PET/CT、MRI等功能成像設(shè)備在放療應(yīng)用中存在上述不便或不足，因此，近年來從CT圖像中獲取人體功能信息成為了一個(gè)新的研究方向。本研究結(jié)果顯示，f-IMRT計(jì)劃較IMRT計(jì)劃明顯降低了高功能肺區(qū)的受照劑量和體積，尤其是顯著降低了低劑量區(qū)的體積，同時(shí)全肺的實(shí)際受照劑量也明顯下降，說明降低肺受照劑量的效果是整體性的；而周圍危及器官的受照劑量未見明顯增加，但f-IMRT計(jì)劃同時(shí)也降低了PTV內(nèi)劑量的均勻性和適形性。Yamamoto[11]等報(bào)道，當(dāng)靶區(qū)PTV范圍與高功能肺區(qū)的體積重疊較多時(shí)，高功能肺受照劑量在f-IMRT計(jì)劃中下降明顯；而當(dāng)重疊區(qū)較少或遠(yuǎn)離PTV時(shí)，高功能肺受照劑量在f-IMRT計(jì)劃中的下降并不明顯。但當(dāng)PTV與高功能肺區(qū)域重疊較多時(shí)會(huì)產(chǎn)生另一個(gè)問題，即在IMRT計(jì)劃優(yōu)化過程中，當(dāng)高功能肺區(qū)受照劑量下降時(shí)，PTV的劑量適形度和均勻性也下降。因此，在應(yīng)用于臨床實(shí)踐中時(shí)，在減少功能肺受照劑量的同時(shí)需要考慮靶區(qū)內(nèi)劑量的均勻性和適形度，在兩者之間找到一個(gè)平衡點(diǎn)。

研究還發(fā)現(xiàn)，在計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)將高功能肺區(qū)和低功能肺區(qū)分開比較，分別評(píng)估其DVH，并定量分析放射毒性，可有助于準(zhǔn)確預(yù)測(cè)放療后肺功能狀況[12]。但4D-CT肺功能成像還處在實(shí)驗(yàn)研究階段，隨著三維圖像配準(zhǔn)技術(shù)的發(fā)展，其生理準(zhǔn)確性需要進(jìn)一步提高。由于研究的時(shí)間尚短，患者病例數(shù)還非常少，還未能細(xì)分不同的病例類型條件下IMRT和f-IMRT計(jì)劃的差異，還需要在大宗病例下進(jìn)行嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)分析和隨訪證實(shí)。

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勘誤聲明

本刊2014年9月刊第157頁《Me-3D序列動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描在截肢后患者坐骨神經(jīng)成像中的應(yīng)用價(jià)值》一文，作者單位為南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院），特此更正。

Research on the Design of IMRT Plans Guided by Pulmonary Ventilation Images

ZHANG Shu-xu, WANG Rui-hao, YU Hui, LIN Sheng-qu, ZHANG Guo-qian, Qi Bin, LEI Huai-yu
Radiotherapy Center, Cancer Center of Guangzhou Medical University, Guangzhou Guangdong 510095, China

Objective To design the IMRT plans with pulmonary-protection function based on pulmonary ventilation images. Methods The peak-exhale and peak-inhale CT data of 16 patients with lung cancer were put into the pulmonary ventilation analysis system to get the three dimensional pulmonary ventilation distribution images. And functional lungs whose Jacobin ratios were 0.5, 0.7, and 0.9 were delineated automatically by the system. Then two kinds of 5-f i eld IMRT plans with the same angle settings of all the 16 patients were designed. Conventional IMRT plans were designed according to the anatomical information of the targets and normal tissues in CT positioning images. Three kinds of f-IMRT (function-intensity-modulated radiation therapy) plans which combined pulmonary ventilation images with CT images and added dose constraint to functional lungs were also designed. The differences of dose distributions in conventional IMRT plans and f-IMRT plans were compared. Results Both IMRT and f-IMRT plans can meet the clinical requirements. There is no signif i cant difference in the exposure dose of heart, esophagus and spinal cord between IMRT plans and f-IMRT plans (P＞0.05). Compared with IMRT plans, the V5, V10, and V20of the total lung in f-IMRT plans decreased signif i cantly (P＜0.05); the V5, V10, and V20of the functional lung in f0.7-IMRT plans decreased signif i cantly (P＜0.05); the V5, V10, V20, and V30of the functional lung in f0.9-IMRT plans decreased signif i cantly (P＜0.05). Conclusion The exposure dose of the functional lung can be signif i cantly reduced in f-IMRT plans guided by pulmonary ventilation images, which would be used to protect the pulmonary functions and improve the living quality of patients with lung cancer.

IMRT; pulmonary ventilation distribution; IGRT; target delineation

R734.2；TP391.4

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2014.10.005

1674-1633(2014)10-0015-04

2014-05-05

2014-07-03

國家自然基金面上項(xiàng)目資助（81170078）；廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目資助（2011B031800111）；廣東省教育廳科技創(chuàng)新項(xiàng)目資助（2013KJCX152）。

本文作者：張書旭，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事腫瘤放射物理學(xué)及醫(yī)學(xué)圖像處理研究工作。

作者郵箱：gthzsx@163.com