小劑量沙利度胺治療原發(fā)性骨髓纖維化效果觀察

王 凱

(周口市中心醫(yī)院血液科，河南 周口466000)

骨髓的慢性異常增殖可誘發(fā)原發(fā)性骨髓纖維化，致病機(jī)理目前尚無法闡明。其主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性貧血、脾腫大明顯，幼紅、幼粒細(xì)胞及淚滴狀紅細(xì)胞大量蓄積于外周血內(nèi)，骨髓干抽樣病變［1］。其臨床預(yù)后非常差，中位生存期僅5 a。臨床常規(guī)處置方案多利用雄激素、羥基脲或皮質(zhì)激素等使癥狀略加緩解，但無法根治本病，唯一臨床治愈出路僅為異基因造血干細(xì)胞移植，由于高齡難以耐受干細(xì)胞移植前的預(yù)處理，且配型幾率低、治療價(jià)格高昂而難以推行。近年來，國內(nèi)外偶有報(bào)道應(yīng)用小劑量沙利度胺療法，即沙利度胺用量在100 mg/d，對原發(fā)性骨髓纖維化有一定的效果。該院特開展沙利度胺治療原發(fā)性骨髓纖維化的嘗試性研究，取得一定成果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本次研究患者均為周口市中心醫(yī)院2010年2月～2012年12月確診并收治的原發(fā)性骨髓纖維化患者，合計(jì)8人。其中男5人、女3人。年齡42～74歲，中位年齡65歲。均符合張之南主編的血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均接受外周血涂片、骨髓穿刺細(xì)胞及病理學(xué)檢查確診。納入病例至少曾實(shí)施過常規(guī)如雄激素、羥基脲及皮質(zhì)激素等臨床干預(yù)，然而療效不佳，病情仍然進(jìn)行性惡化。其白細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)上升，血紅蛋白及血小板計(jì)數(shù)持續(xù)走低，脾臟體積繼續(xù)擴(kuò)張。所有患者其血紅蛋白范圍在45～108 g·L-1之間，提示貧血，3人 ＜60 g·L-1，1人＞100 g·L-1。所有患者其白細(xì)胞計(jì)數(shù)范圍在(2.6～32.7)×109·L-1，其中 3 人 ＞15 ×109·L-1，2 人 ＜4 ×109·L-1。血小板計(jì)數(shù)范圍在(26～273)×109·L-1之間，低于 100 ×109·L-1的6例。脾臟均增大，范圍在左鎖骨中線交于肋緣下3.2 ～24.6 cm 之間。

1.2 方法 全部應(yīng)用沙利度胺小劑量療法，初始給藥劑量為每日50 mg，7 d后劑量加倍。治療期間須嚴(yán)格監(jiān)測藥源性不良反應(yīng)，難以耐受毒副反應(yīng)者果斷停藥。8例患者6例同時(shí)服用雄激素、羥基脲或皮質(zhì)激素者正常應(yīng)用。合計(jì)4個(gè)月為1療程，若1療程完畢后有效則繼續(xù)鞏固治療，否則結(jié)束治療。所有患者每周進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能化驗(yàn)及肝、膽、胰、脾彩超檢查，獲取其白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)及脾臟體積的變化情況，而后根據(jù)患者狀況來隨機(jī)制定骨穿復(fù)查時(shí)機(jī)。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn) ①貧血，血紅蛋白在110 g·L-1為完全緩解(CR)、與治療前比上升20 g·L-1或脫離輸血為部分緩解(PR)、與治療前比上升10 g·L-1或輸血量減少不小于一半為不顯著緩解(MR)，與治療前比上升小于10 g·L-1或輸血量無明顯減少為不緩解(NR)。②脾臟，肋下無法觸及為緩解，脾臟體積削減不小于一半為部分緩解，脾臟體積削減小于一半為不顯著緩解，無明顯變化為NR。治療不足6個(gè)月者排出樣本外。

2 結(jié)果

2.1 堅(jiān)持治療情況 所有8個(gè)患者順利治療4個(gè)月，終末日劑量為100 mg。隨訪期間無惡化為白血病或原發(fā)病顯著惡化患者。

2.2 血液學(xué)指標(biāo)的優(yōu)化情況

2.3 骨穿檢查結(jié)果 8人中，4人復(fù)查骨髓病理，結(jié)果顯示骨髓病理較治療前變化不顯著。

表1 血液學(xué)優(yōu)化情況表(n=8)

2.4 不良反應(yīng) 8人中，5人發(fā)生疲乏、便秘、肢端麻木、皮疹或輕度水腫，均經(jīng)對癥處理后緩解。無肝腎功能異?；蛐碾妶D發(fā)生顯著改變者。

3 討論

國外學(xué)者Spivak等用針對原發(fā)性骨髓纖維化患者采取小劑量沙利度胺治療，使39%的病例告別了輸血依賴，28%的病例其血小板計(jì)數(shù)回升幅度大于50×109·L-1，42%的病例脾臟體積縮小幅度大于2 cm。張子彥等［2］采用丙戊酸、沙利度胺聯(lián)合潑尼松治療原發(fā)性骨髓纖維化23例患者，治療3個(gè)月后結(jié)果部分患者貧血改善，血小板減少者血小板計(jì)數(shù)增高，腫大的脾臟、肝臟回縮，外周血幼稚紅、幼稚粒細(xì)胞明顯減少，未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。崔鶴仙等［3］對11例初始原發(fā)性骨髓纖維化患者采用沙利度胺聯(lián)合聯(lián)合干擾素α-2b方案治療，根據(jù)治療前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白測定、血小板計(jì)數(shù)、脾臟大小的變化來評定療效，總有效率為91.0%。本研究中，沙利度胺日應(yīng)用劑量為50～100 mg。患者均能完成4個(gè)月的計(jì)劃內(nèi)療程，而其在貧血與脾體積增大的改善上均有一定的療效。同時(shí)，所有完成療程的患者其不良反應(yīng)均可耐受或經(jīng)對癥處理后緩解或可耐受。因此，小劑量沙利度胺療法似在臨床上不失為原發(fā)性骨髓纖維化的全新治療策略。

當(dāng)前，沙利度胺對原發(fā)性骨髓纖維化產(chǎn)生的藥理學(xué)機(jī)理尚無法闡明，臨床普遍認(rèn)為其主要通過血管增生拮抗作用及免疫優(yōu)化作用來遏制骨髓病變的加劇。有一研究資料報(bào)道，原發(fā)性骨髓纖維化患者其血液內(nèi)CD34+原始細(xì)胞及巨核細(xì)胞數(shù)顯著上升，且bFGF在血小板上的免疫學(xué)表達(dá)顯著強(qiáng)化，而血清VEGF水平上升使得其在巨核細(xì)胞上的表達(dá)更顯著，而骨髓微血管密度(MVD)也上升增加［4］。沙利度胺在這一病變過程中，對bFGF的表達(dá)及VEGF的上升都可進(jìn)行有效遏制，使得血管異常增殖遭受藥理性拮抗，因而國外相關(guān)研究報(bào)道指出，應(yīng)用沙利度胺后骨髓微血管密度開始變得疏松。同時(shí)，黏附分子、細(xì)胞因子TNF-a及IL-10的表達(dá)也會被沙利度胺遏制，而沙利度胺對Th1/Th2細(xì)胞產(chǎn)生的營銷也使得T細(xì)胞被激活，產(chǎn)生細(xì)胞毒效應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)。但毋庸諱言，沙利度胺治療原發(fā)性骨髓纖維化的確切機(jī)制仍需各界學(xué)者進(jìn)一步探索和闡明。

本次研究證實(shí)，沙利度胺在糾正貧血領(lǐng)域的總緩解率50.50%，比國內(nèi)相關(guān)報(bào)道中應(yīng)用促紅素(總緩解率33%)、雄激素(總緩解率 28% ～57%)［5］對原發(fā)性骨髓纖維化誘發(fā)貧血的臨床干預(yù)效果好，同時(shí)和自體造血干細(xì)胞移植［6］的貧血糾正總緩解率(58%)無顯著差異。然而，其毒性、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、醫(yī)療條件等卻遠(yuǎn)比自體造血干細(xì)胞移植擁有更卓越的性價(jià)比，且利于臨床推廣。促紅素與雄激素的貧血糾正療效不佳的原因，由于只有血液中促紅素水平低的患者應(yīng)用促紅素方有效果，而伴有細(xì)胞遺傳病變的患者應(yīng)用雄激素效果多不明顯。因此，沙利度胺為本病患者帶來了福音，減輕了其醫(yī)療負(fù)擔(dān)，并增加了整體緩解率，延長了患者的生存期。

［1］宋 麗，陳嘉林.沙利度胺治療特發(fā)性骨髓纖維化的研究進(jìn)展［J］.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào).2009，31(05):651-653.

［2］張子彥等.丙戊酸、沙利度胺聯(lián)合潑尼松治療原發(fā)性骨髓纖維化臨床療效觀察［J］.中國臨床醫(yī)生雜志.2012，6(23):7 854-7 855.

［3］崔鶴仙，趙洪波，李 焱.沙利度胺聯(lián)合干擾素α-2b治療原發(fā)性骨髓纖維化的療效觀察［J］.中國美容醫(yī)學(xué)，2012，21(9):267-268.

［4］劉國新，蘇 楠，柴靜媛.小劑量沙利度胺聯(lián)合潑尼松治療慢性特發(fā)性骨髓纖維化10例臨床療效觀察［J］.中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).2011，40(04):380-381.

［5］王旭庚，李 宏，田亞寧，等.小劑量沙利度胺治療骨髓纖維化對外周血CD34～+細(xì)胞的影響［J］.臨床血液學(xué)雜志.2010，14(04):412-415.

［6］劉 利，陳任安，蔣姍姍，等.沙利度胺聯(lián)合干擾素α-2b治療原發(fā)性骨髓纖維化療效觀察［J］.內(nèi)科急危重癥雜志.2009，15(02):93-94.