替比夫定短期治療慢性乙型肝炎患者肌酸激酶的變化及預(yù)后分析

武 敬，彭雁忠，林曉華，賴雁威

（北京大學(xué)深圳醫(yī)院感染性疾病科，廣東 深圳 518036）

替比夫定短期治療慢性乙型肝炎患者肌酸激酶的變化及預(yù)后分析

武 敬，彭雁忠，林曉華，賴雁威

（北京大學(xué)深圳醫(yī)院感染性疾病科，廣東 深圳 518036）

目的 分析慢性乙型肝炎(CHB)患者應(yīng)用替比夫定(TBV)短期治療后肌酸激酶(CK)水平的變化以及相關(guān)影響因素。方法 回顧性分析82例我院應(yīng)用TBV治療的CHB患者的臨床資料，療程6個(gè)月，每月隨訪1次，檢測(cè)并計(jì)算CK升高程度、乙型肝炎病毒（HBV）DNA轉(zhuǎn)陰率、乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率以及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）復(fù)常率。應(yīng)用Pearson直線相關(guān)分析法評(píng)估TBV劑量及療程與血清CK值的相關(guān)性，應(yīng)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析CHB患者CK升高的影響因素。結(jié)果 在隨訪6個(gè)月期間，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率在第4月末為峰值(P<0.05)，而CK升高程度以及ALT復(fù)常率在第6月末為峰值(P<0.05)；TBV劑量與血清CK值呈正相關(guān)(P<0.05)，而TBV療程與血清CK值無(wú)相關(guān)性(P﹥0.05)；他汀類藥使用史以及運(yùn)動(dòng)量是CHB患者CK升高的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)論 TBV短期治療劑量與CHB患者CK升高程度呈正相關(guān)，應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)聯(lián)用他汀類藥患者且應(yīng)減少劇烈活動(dòng)，預(yù)后指標(biāo)改善顯著。

慢性乙型肝炎；替比夫定；肌酸激酶；預(yù)后；危險(xiǎn)因素

替比夫定(Telbivudine，TBV)是新型的胸腺嘧啶核苷類似物，臨床適用范圍為存在明確乙型肝炎病毒復(fù)制證據(jù)，血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT或AST)水平持續(xù)升高以及有肝臟活動(dòng)性病變臨床證據(jù)的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)成年患者[1]。但是由于國(guó)內(nèi)TBV的臨床應(yīng)用時(shí)間較短，因此TBV的臨床療效、預(yù)后指標(biāo)以及不良反應(yīng)等重要指標(biāo)仍未完全明確，其中目前臨床較為關(guān)注的不良反應(yīng)為部分患者服用TBV后出現(xiàn)血清肌酸激酶 (creatine phosphokinase，CK)升高，同時(shí)伴有或不伴有肌無(wú)力以及肌肉疼痛等臨床癥狀[2]。對(duì)于TBV的治療方案與CK升高水平的相關(guān)關(guān)系，以及影響CK水平升高的危險(xiǎn)因素，目前尚無(wú)充分臨床研究進(jìn)行分析，因此本研究通過(guò)分析CHB患者應(yīng)用TBV短期治療劑量的臨床資料，以探討與CK升高程度相關(guān)的危險(xiǎn)因素以及TBV的最佳治療方案，現(xiàn)分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月至2013年6月在我院應(yīng)用TBV治療的82例CHB患者作為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性分析，其中男46例，女36例，平均年齡(39.2±8.6)歲，均簽訂知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)的 《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）6個(gè)月內(nèi)未使用核苷類藥物、胸腺肽以及α干擾素等其他免疫調(diào)節(jié)劑；（3）連續(xù)服用TBV時(shí)間為6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患失代償期肝硬化；（2）合并丙型肝炎病毒等其他肝炎病毒感染、其他自身免疫性、藥物性肝病等引起的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高或肝病；（3）患肝癌、肝移植術(shù)后患者以及孕婦、哺乳期婦女；（4）6個(gè)月內(nèi)使用過(guò)抗病毒藥或免疫調(diào)節(jié)劑治療；（5）診斷或懷疑有肌炎、肌病或周圍神經(jīng)病的患者。

1.2 治療方案

采用替比夫定片(瑞士諾華制藥科技有限公司，批號(hào)：X0595，規(guī)格：600 mg/粒)口服，600 mg，每天1次。同時(shí)所有患者均給予常規(guī)護(hù)肝、對(duì)癥及支持治療。觀察療程6個(gè)月。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

患者在治療過(guò)程中每月定期予以門(mén)診隨訪，檢測(cè)CK、乙型肝炎病毒DNA(HBV DNA)、乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)以及ALT。ALT及CK指標(biāo)應(yīng)用日本 M150CHEMIX-180全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，HBeAg標(biāo)志物采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn) （ELISA法）測(cè)定，HBV DNA應(yīng)用熒光定量PCR法檢測(cè)。

計(jì)算CK升高程度、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率以及ALT復(fù)常率。其中CK升高程度評(píng)估分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4-6]以正常上限(upper limit of normal，ULN)為劃分標(biāo)準(zhǔn)：（1）0級(jí)：CK水平小于1×ULN；（2）1級(jí)：CK水平在1×ULN與3×ULN之間；（3）2級(jí)：CK水平在3×ULN與7×ULN之間；（4）3級(jí)：CK水平在7×ULN與10×ULN之間；（5）4級(jí)：CK水平大于10×ULN。CK正常值為24～170 U/L，本研究CK升高程度統(tǒng)計(jì)3級(jí)及4級(jí)例數(shù)占總例數(shù)比例。

1.4 臨床調(diào)查有關(guān)影響因素

所有患者均收集臨床指標(biāo)，調(diào)查內(nèi)容主要包括：（1）一般項(xiàng)目：性別、年齡、吸煙、飲酒；（2）他汀類藥物使用史；（3）運(yùn)動(dòng)量(包括規(guī)律運(yùn)動(dòng)和體力勞動(dòng))；（4）肝硬化病史；（5）聯(lián)合抗病毒治療史。將所調(diào)查因素進(jìn)行賦值并予以量化處理(見(jiàn)表1)。

表1 CHB患者CK水平升高的影響因子

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。應(yīng)用Pearson直線相關(guān)分析法評(píng)估TBV劑量及療程與血清CK值的相關(guān)性，應(yīng)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析CHB患者CK升高的臨床影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后檢測(cè)指標(biāo)比較

在隨訪6個(gè)月期間，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率在第4月末為峰值(P< 0.05)，而CK升高程度以及ALT復(fù)常率在第6月末為峰值(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.2 TBV劑量及療程與血清CK值的相關(guān)分析

TBV劑量與血清CK值呈正相關(guān)性(r=0.652，P= 0.023)，而TBV療程與血清CK值無(wú)相關(guān)性 (r= 0.079，P=0.089)。

2.3 影響CHB患者CK水平升高的COX模型多因素分析

分析結(jié)果顯示他汀類藥使用史以及運(yùn)動(dòng)量是CHB患者CK升高的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4 不良反應(yīng)分析

82例患者發(fā)生輕微肌肉酸痛3例(3.65%)，存在手腳麻木9例(10.98%)，腎損害3例(3.65%)，過(guò)敏性皮疹4例(4.88%)，未發(fā)生橫紋肌溶解癥。

3 討論

CHB的關(guān)鍵治療措施是規(guī)范的抗病毒治療，目前主要的抗病毒藥物為核苷(酸)類似物與干擾素。核苷(酸)類似物具有抗病毒作用強(qiáng)而迅速、服用方便、不良反應(yīng)少且適應(yīng)證較廣等優(yōu)點(diǎn)，因此近年來(lái)已廣泛應(yīng)用于臨床[7]。目前臨床公認(rèn)的具有強(qiáng)效抗病毒活性的核苷(酸)類似物為T(mén)BV和恩替卡韋，其中TBV是近年來(lái)國(guó)內(nèi)應(yīng)用臨床治療CHB的抗病毒核苷類藥物，主要藥理學(xué)效應(yīng)為對(duì)HBV DNA聚合酶有著強(qiáng)力的抑制作用，而不會(huì)對(duì)人體自身DNA聚合酶活性產(chǎn)生影響[8]。GLOBE研究結(jié)果以及臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，無(wú)論對(duì)HBeAg陽(yáng)性或陰性的CHB患者，都有較好的病毒學(xué)應(yīng)答和生物化學(xué)應(yīng)答[9]。然而在TBV臨床應(yīng)用過(guò)程中，容易發(fā)生CK升高甚至出現(xiàn)藥物相關(guān)性肌炎、肌病、橫紋肌溶解等不良反應(yīng)，因此其安全性受到質(zhì)疑。

表2 隨訪6個(gè)月各檢測(cè)指標(biāo)比較 [例（%）]

表3 影響CHB患者CK水平升高的COX模型多因素分析

TBV導(dǎo)致神經(jīng)肌肉病變的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前研究認(rèn)為此不良反應(yīng)與線粒體能量代謝障礙有關(guān)，表現(xiàn)為線粒體DNA聚合酶-1活性受到抑制，導(dǎo)致線粒體酶合成障礙[10]。TBV相關(guān)性CK升高及肌病多為輕度的CK水平升高，主要臨床表現(xiàn)為肌痛、無(wú)力和CK水平明顯升高。而停用TBV或輔酶Q10、肌苷等對(duì)癥治療后CK水平明顯下降，癥狀能得到緩解，但也有部分患者會(huì)出現(xiàn)橫紋肌溶解及腎臟損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)[7]。有臨床研究顯示即使在不停止TBV治療的情況下，超過(guò)90%的患者CK升高為一過(guò)性現(xiàn)象，是可逆的，推測(cè)CK升高的機(jī)制中可能不僅只是TBV所致，劇烈活動(dòng)等誘因也起到重要的協(xié)同作用[11]。綜合近年來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)，TBV引起神經(jīng)肌肉病變不良反應(yīng)可能與多種因素有關(guān)[12]：（1）劇烈運(yùn)動(dòng)；（2）聯(lián)合用藥，如他汀類藥物、干擾素等；（3）合并其他可能導(dǎo)致CK水平升高的疾病等，但是目前尚沒(méi)有充分臨床研究對(duì)此進(jìn)行探討。因此深入研究CHB患者應(yīng)用TBV藥物后導(dǎo)致CK升高的影響因素，包括TBV治療方案及臨床危險(xiǎn)因素，為保障TBV臨床應(yīng)用治療CHB的安全性提供臨床依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，CK升高程度與TBV劑量呈正相關(guān)性，而與TBV療程長(zhǎng)短無(wú)相關(guān)性，此結(jié)果表明TBV的神經(jīng)肌肉病變是具有劑量依賴性的，并存在劑量累積效應(yīng)，而停用TBV大多會(huì)恢復(fù)正常水平，因此在臨床應(yīng)用TBV時(shí)要注意避免超安全劑量使用，在發(fā)生肌病時(shí)應(yīng)該立即停用TBV。在評(píng)估TBV藥物后導(dǎo)致CK升高的影響因素，結(jié)果顯示他汀類藥使用史以及運(yùn)動(dòng)量是危險(xiǎn)因素，提示在應(yīng)用TBV治療CHB過(guò)程中應(yīng)該盡量避免聯(lián)合應(yīng)用他汀類藥物，同時(shí)也要注意減少運(yùn)動(dòng)量，尤其避免劇烈運(yùn)動(dòng)。在隨訪6個(gè)月分析預(yù)后療效指標(biāo)分析中，顯示HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率在第4月末即達(dá)到峰值，而CK升高程度以及ALT復(fù)常率在第6月末也達(dá)到峰值，因此這表明TBV6個(gè)月短期治療即能得到較好臨床療效，同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率小，說(shuō)明安全性較好。由于本研究的觀察時(shí)間和樣本量的限制，因而本研究的結(jié)果尚需要進(jìn)一步的多中心臨床研究來(lái)證實(shí)。

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（本文編輯 馬 薇）

The Analysis of the Variation of Creatine Kinase and Prognosis to Patients with Chronic Hepatitis B by Telbivudine Short-term Therapy

WU Jing,PENG Yanzhong,LIN Xiaohua,LAI Yanwei
(Department of Infectious Diseases,Shenzhen Hospital of Peking University,Shenzhen,Guangdong 518036,China)

Objective To analyze the variation of creatine phosphokinase(CK)and prognosis to patients with chronic hepatitis B(CHB)by telbivudine (TBV)short-term therapy.Methods The clinical data of 82 patients with CHB and

TBV were chosen to retrospective analysis.The course of treatment was 6 months and all patients were received follow-up once a month. The indexes of CK elevated level, HBV DNA conversion rate, HBeAg negative conversion rate,HBeAg seroconversion rate and ALT normal rate were detected and calculated.The relationships of the dosage and course of TBV and the serum level of CK were analyzed by Pearson linear correlation analysis.The risk factors to CK elevated level ofpatients with CHB were confirmed by COX proportional hazard model.Results During 6 months follow-up,the peak time of HBV DNA conversion rate,HBeAg negative conversion rate and HBeAg seroconversion rate was the end of the 4th month(P<0.05),and the peak time of CK elevated leveland ALT normalrate were the end ofthe 6th month (P<0.05).The positive correlation of the dosage of TBV and the serum level of CK were analyzed by Pearson linear correlation analysis(r=0.652，P=0.023),but the course of TBV and the serum level of CK were confirmed to no correlation (r=0.079，P=0.089).The stating administration and quantity of motion were confirmed to risk factors to CK elevated level of patients with CHB by COX proportional hazard model(P<0.05).Conclusion The dosage of TBV at short-term therapy was positive correlation to CK elevated level in patients with CHB,and the patients with stating administration history should reduce quantity of motion to improve the prognosis.

chronic hepatitis B;telbivudine;creatine phosphokinase;prognosis;risk factor

R512.6+2

B

10.3969/j.issn.1674－070X.2014.07.012.047.04

2014－02－21

武 敬，男，副主任醫(yī)師，主要從事病毒性肝炎診治的研究。