20Hz重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療改善難治性精神分裂癥注意和執(zhí)行功能的損害

路亞洲 姜 瑋 任艷萍 劉志宏 周丹娜 馬 辛

近年來，隨著重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)治療精神分裂癥的 研究日益增多，越來越多的研究學(xué)者注意到，rTMS對(duì)精神分裂癥患者的認(rèn)知功能缺陷有改善作用，并且不依賴于癥狀的改善［1-3］。本文通過隨機(jī)雙盲對(duì)照前瞻性研究來觀察20Hz rTMS對(duì)難治性精神分裂癥患者注意力和執(zhí)行功能的影響，以期為rTMS在臨床中的應(yīng)用進(jìn)一步提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 入組標(biāo)準(zhǔn):2002年11月1日－2004年12月31日期間就診于北京安定醫(yī)院的門診和住院患者。年齡為18～60歲;男女均可;符合DSM－Ⅳ精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn);患者在參加治療前已服用固定劑量的抗精神病藥≥2個(gè)月，癥狀無進(jìn)一步改善;治療期間繼續(xù)服用原治療藥物，劑量不變;病人治療前經(jīng)過常規(guī)體檢及實(shí)驗(yàn)室檢查，包括心電圖和腦電圖檢查，均正常。排除標(biāo)準(zhǔn):腦電圖有棘波者;嚴(yán)重心、肝、腎等軀體疾病者;酒、藥依賴者;孕婦及哺乳期婦女?；颊呋虮O(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書參加此研究。

采用隨機(jī)數(shù)字表法，對(duì)入組患者分為兩組，一組接受rTMS真性治療(治療組)，另一組接受偽刺激治療(對(duì)照組)。32名患者均完成治療，其中治療組16例，男性6例，女性10例。平均(35.04 ±7.56)歲;受教育程度平均(4.29 ±1.31)年;病程平均(119.07±89.11)月。對(duì)照組16例，男性7例，女性9例;平均(37.08±9.78)歲，受教育程度平均(4.46±1.21)年，病程平均(120.49 ± 89.78)月。兩組患者在性別、年齡、受教育程度、病程等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標(biāo) ①病例資料表:收集患者的社會(huì)人口學(xué)和臨床資料，包括患者性別、年齡、婚姻狀況、教育水平、職業(yè)、首次發(fā)病年齡、總病期、本次病期、首次發(fā)病情況、近一年來的社會(huì)功能狀態(tài)、疾病診斷分型、既往及目前治療情況等;②臨床癥狀評(píng)定:采用陽性和陰性癥狀評(píng)定量表(PANSS)評(píng)估臨床癥狀，評(píng)定時(shí)點(diǎn)為治療前和治療結(jié)束時(shí)。評(píng)定者共2名，職稱均為主治醫(yī)師，PANSS量表評(píng)分一致性檢驗(yàn)為0.932。評(píng)定者對(duì)患者分組情況不知曉。

1.2.2 神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn) 選取持續(xù)操作測驗(yàn)(CPT)和Wisconsin卡片分類測驗(yàn)(WCST)。兩種測驗(yàn)均在安靜的環(huán)境下及統(tǒng)一指導(dǎo)語的指導(dǎo)下在電腦上完成。具體如下:CPT共呈現(xiàn)200張圖片，其中50張動(dòng)物圖形作為“靶刺激”圖片，要求檢查者在出現(xiàn)“靶刺激”圖片時(shí)按空格鍵作出反應(yīng)。圖片呈現(xiàn)時(shí)間為400ms，刺激間隔時(shí)間為2400ms(包括呈現(xiàn)和等待反應(yīng)時(shí)間)。統(tǒng)計(jì)指標(biāo)包括:對(duì)靶刺激的反應(yīng)時(shí)間(CPT1)，錯(cuò)誤反應(yīng)時(shí)間(即“打中”非動(dòng)物圖形的時(shí)間，CPT2)，錯(cuò)誤反應(yīng)率(CPT3)，正確反應(yīng)率(CPT4)，正確反應(yīng)數(shù)(CPT5)，錯(cuò)誤反應(yīng)數(shù)(CPT6)。WCST共設(shè)128張卡片，按顏色－數(shù)量－形狀的循環(huán)順序分類，每次分類正確完成10張，則進(jìn)入下一分類標(biāo)準(zhǔn)。分類標(biāo)準(zhǔn)、轉(zhuǎn)換順序及每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)需正確完成的分類數(shù)，事先都不告訴受試者，受試者每完成一張卡片的分類后，電腦顯示分類的“正確”或“錯(cuò)誤”，由被試者根據(jù)自己的理解和判斷完成整個(gè)測試。被試者正確完成共60張的分類后測驗(yàn)結(jié)束;如不能正確完成要求的正確分類數(shù)，則在做完128張卡片后測驗(yàn)自動(dòng)結(jié)束。統(tǒng)計(jì)指標(biāo)有:完成卡片的總數(shù)(WCST1)，正確分類的卡片數(shù)(WCST2)，堅(jiān)持錯(cuò)誤數(shù)(WCST3)，隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)(WCST4)，完成的分類數(shù)(WCST5)。

1.2.3 rTMS治療方法 使用CADWELL公司生產(chǎn)的高頻磁刺激(HSMS)治療儀，線圈為9cm的滴狀形。rTMS治療參數(shù):頻率為20Hz;治療部位為雙背側(cè)前額葉，即線圈兩側(cè)為國際腦電圖電極放置方法的F3和F4位置;刺激強(qiáng)度為80%的運(yùn)動(dòng)閾值，運(yùn)動(dòng)閾值的測定部位為C3前0.5～1cm，強(qiáng)度自50開始，逐漸增加，直至觀察到對(duì)側(cè)上肢或手指抽動(dòng)為止。rTMS治療時(shí)間:每天20分鐘，每分鐘40個(gè)刺激，連續(xù)10個(gè)工作日，共8000次刺激。rTMS偽刺激治療方法:治療部位、強(qiáng)度、頻率、次數(shù)同上，但線圈與顱骨垂直，這種方法使頭部皮膚有與rTMS治療時(shí)同樣的“敲擊樣”感覺，但由于磁場不會(huì)進(jìn)入顱骨，從而不會(huì)對(duì)大腦皮質(zhì)產(chǎn)生刺激。

1.3 統(tǒng)計(jì)處理 采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)、方差分析等。

2 結(jié)果

2.1 20Hz rTMS和空白對(duì)照組治療前后CPT各項(xiàng)分值 見表1。治療前后及組間比較計(jì)量資料采用重復(fù)測量的方差分析，計(jì)數(shù)資料和率的比較采用卡方檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，20Hz rTMS對(duì)CPT各項(xiàng)指標(biāo)的影響與空白對(duì)照組無差異，治療前后CPT各項(xiàng)指標(biāo)比較差異無顯著性。

表120Hz rTMS治療組和空白對(duì)照組治療前后CPT各項(xiàng)分值比較()

表120Hz rTMS治療組和空白對(duì)照組治療前后CPT各項(xiàng)分值比較()

注:神經(jīng)心理學(xué)指標(biāo)縮寫意義:CPT1(對(duì)靶刺激的反應(yīng)時(shí)間)，CPT2(錯(cuò)誤反應(yīng)時(shí)間)，CPT3(錯(cuò)誤反應(yīng)率)，CPT4(正確反應(yīng)率)，CPT5(正確反應(yīng)數(shù))，CPT6(錯(cuò)誤反應(yīng)數(shù))

治療前 治療后 治療組 vs.對(duì)照組 時(shí)間×組別CPT 治療組 對(duì)照組 治療組 對(duì)照組 F/χ2 P F P CPT1 580.780 ±49.040 647.670 ±42.960 583.990 ±44.090 594.360 ±96.200 1.794 0.199 2.284 0.1 130 ±2.530 0.027 0.871 0.148 0.706 50 CPT2 299.440 ±254.360458.020 ±306.920312.590 ±253.410349.780 ±297.640 ?0.292 0.596 0.476 0.500 CPT3 0.017 ±0.023 0.011 ±0.008 0.016 ±0.021 0.073 ±0.178 1.101 0.310 1.200 0.289 CPT4 0.908 ±0.934 0.706 ±0.210 0.932 ±0.064 0.748 ±0.217 1.626 0.221 0.117 0.736 CPT5 45.400 ±4.670 34.870 ±10.970 46.600 ±3.200 37.380 ±10.860 1.765 0.203 0.218 0.647 CPT6 2.600 ±3.440 1.630 ±1.190 2.400 ±3.130 2.

2.2 20Hz rTMS和空白對(duì)照治療前后WCST各項(xiàng)分值 見表2。治療前后及組間比較采用重復(fù)測量的方差分析。結(jié)果顯示，20Hz rTMS對(duì)WCST各項(xiàng)指標(biāo)的影響與空白對(duì)照組相比，WCST5(完成的分類數(shù))治療組治療后增加，而對(duì)照組治療后降低，兩組相比有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。

表220Hz rTMS治療組和空白對(duì)照組治療前后WCST各項(xiàng)分值比較()

表220Hz rTMS治療組和空白對(duì)照組治療前后WCST各項(xiàng)分值比較()

注:①a 20Hz rTMS治療組和空白對(duì)照組治療前后比較有顯著性差異;②神經(jīng)心理學(xué)指標(biāo)縮寫意義:WCST1(完成卡片的總數(shù))，WCST2(正確分類的卡片數(shù))，WCST3(堅(jiān)持錯(cuò)誤數(shù))，WCST4(隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù))，WCST5(完成的分類數(shù))

治療前 治療后 治療組 vs.對(duì)照組 時(shí)間 ×組別65 121.22 ±20.33 0.358 0.557 1.495 0.236 WCST 2 54.42 ±21.82 53.89 ±23.43 65.17 ±20.51 63.56 ±20.93 2.551 0.127 0.007 0.933 WCST 3 24.92 ±16.50 29.44 ±17.93 24.75 ±20.13 28.89 ±14.48 0.005 0.945 0.001 0.970 WCST 4 30.50 ±23.56 30.56 ±25.64 15.92 ±11.41 28.56 ±22.99 2.041 0.169 1.175 0.292 WCST 5a 2.42 ±2.50 2.11 ±1.96 4.33 ±2.50 1.44 ±2.01 1.455 0.242 6.215 0.022 WCST 治療組 對(duì)照組 治療組 對(duì)照組 F/χ2 P F P WCST 1 108.50 ±29.46 113.44 ±22.40 105.83 ±20.*

3 討論

認(rèn)知損害是腦功能障礙的表現(xiàn)形式，精神分裂癥患者存在廣泛的認(rèn)知功能損害，涉及知覺、注意、學(xué)習(xí)記憶、言語、思維、推理以及執(zhí)行功能等認(rèn)知過程［4-5］，可影響患者的日常生活功能，是影響患者社會(huì)功能康復(fù)和疾病預(yù)后的重要因素。

精神分裂癥的注意力缺陷與遺傳因素和功能結(jié)局有關(guān)。Eyler［6］發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者與正常對(duì)照相比，額下回皮質(zhì)的反應(yīng)降低，右側(cè)中央后回，右側(cè)顳中葉和左側(cè)小腦的反應(yīng)增強(qiáng)，這說明與注意力有關(guān)的大腦系統(tǒng)可能與疾病的病理生理機(jī)制有關(guān)。Salgado－Pineda R［7］發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者在CPT活動(dòng)中數(shù)個(gè)腦區(qū)活動(dòng)降低，特別是右側(cè)背外側(cè)額葉和顳葉區(qū)域以及頂下回、丘腦的活動(dòng)降低。這些研究均顯示精神分裂癥的注意力損害與這些區(qū)域有關(guān)。Heckers［8］發(fā)現(xiàn)，在執(zhí)行功能方面，健康對(duì)照組93%出現(xiàn)前額葉皮質(zhì)內(nèi)側(cè)的激活，而精神分裂癥組僅84%激活;在背側(cè)前扣帶回皮質(zhì)激活方面67%的正常對(duì)照組有最大程度的激活，精神分裂癥患者僅為16%;這說明精神分裂癥患者的執(zhí)行功能與前額葉內(nèi)側(cè)異常有關(guān)。

經(jīng)顱磁刺激(TMS)是一種在腦的特定部位給予刺激的新技術(shù)，在某一特定皮質(zhì)部位給予重復(fù)刺激的過程稱為重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)。刺激頻率在1Hz或以下稱做低頻rTMS，1Hz以上稱做高頻rTMS。不同頻率及強(qiáng)度的rTMS對(duì)于運(yùn)動(dòng)皮層有不同的調(diào)節(jié)作用:高頻rTMS使大腦皮層的興奮性增加，低頻rTMS使皮層的興奮性下降［9］。

本研究選用高頻rTMS作用于患者雙背側(cè)前額葉，結(jié)果顯示，真性治療組與偽刺激組相比，明顯增加患者WCST的分類數(shù)，對(duì)患者CPT各項(xiàng)指標(biāo)均無影響，說明改善了患者的執(zhí)行功能。兩組治療前后和兩組之間對(duì)患者注意力無影響，這和劉銳等［2］的研究結(jié)果相一致。推測與治療過程中，rTMS對(duì)治療部位和功能及解剖相連部位的大腦功能產(chǎn)生影響。本研究的刺激部位為雙背側(cè)前額葉，治療頻率為20Hz，因此，對(duì)患者雙背側(cè)前額葉起到了激活作用，通過這種激活作用改善了患者的執(zhí)行功能。由于注意力異常的神經(jīng)基礎(chǔ)除涉及額葉外，還和頂葉、顳葉、小腦的功能異常有關(guān)，因此該治療方式未對(duì)患者的注意力產(chǎn)生明顯影響。需要指出的是，高頻rTMS未對(duì)患者的認(rèn)知功能產(chǎn)生損傷作用。

由于本研究的患者人數(shù)偏少，在將來的研究中，應(yīng)繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步深入研究。同時(shí)，精神分裂癥的認(rèn)知功能損害是多方面的，本研究僅選擇了注意力和WCST執(zhí)行功能，有一定的片面性。今后，需要擴(kuò)大檢測認(rèn)知功能指標(biāo)的范圍，以全面探討rTMS干預(yù)對(duì)精神分裂癥患者的認(rèn)知功能影響。并結(jié)合功能影像學(xué)和電生理等技術(shù)手段，為rTMS治療機(jī)制的探討以及認(rèn)知功能障礙發(fā)病機(jī)制的探討提供依據(jù)。

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