出血性放射性膀胱炎經(jīng)膀胱灌注透明質(zhì)酸鈉的療效分析

李強(qiáng)，王大亞，張弦，陳力，洪詩(shī)哲，李鐳鈺

（溫州醫(yī)科大學(xué)定理臨床學(xué)院、溫州市中心醫(yī)院 泌尿外科，浙江 溫州 325000）

放射性膀胱炎是盆腔腫瘤放療術(shù)后出現(xiàn)的一種常見(jiàn)并發(fā)癥。隨著醫(yī)療水平的提高，宮頸癌、直腸癌和前列腺癌患者接受放射治療的人數(shù)也日益增多，由于其易復(fù)發(fā)，治療效果差，已成為放療科和泌尿科醫(yī)生頭痛的問(wèn)題。本院于2004年1月-2012年12月共收治出血性放射性膀胱炎52例，其中32例選擇經(jīng)膀胱灌注透明質(zhì)酸鈉治療，效果顯著，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本組出血性放射性膀胱炎52例，其中男8例，女44例，年齡48～78歲，平均（65±8.3）歲。宮頸癌術(shù)后42例，直腸癌術(shù)后7例，前列腺癌術(shù)后3例。放療結(jié)束后出現(xiàn)血尿最短2周，最長(zhǎng)9年，平均（2.3±0.9）年。血紅蛋白57.0～122.0 g/L。17例患者伴尿路刺激癥狀，日間平均排尿1～3次/h，尿量不多，伴尿痛、恥骨上疼痛、下腹墜脹，以尿頻、排尿不適為主，4例患者因膀胱大出血、血塊堵塞出現(xiàn)急性尿潴留。所有患者凝血功能均正常。

1.2 出血性放射性膀胱炎入選標(biāo)準(zhǔn)[1]①盆腔腫瘤患者有膀胱區(qū)放射治療史；②以肉眼血尿?yàn)橹?，血尿中大多含有血凝塊，血塊堵塞時(shí)有排尿困難，腹痛、腹脹，可伴尿頻、尿急、尿痛癥狀；③尿常規(guī)檢查可見(jiàn)每高倍鏡視野紅細(xì)胞計(jì)數(shù)大于30個(gè)（+++/HP），白細(xì)胞計(jì)數(shù)0～19個(gè)（0～+/HP）；④膀胱鏡檢查見(jiàn)三角區(qū)和兩側(cè)壁膀胱黏膜彌漫性充血水腫，黏膜血管擴(kuò)張、迂曲，可見(jiàn)散在的活動(dòng)性出血點(diǎn)以及部分黏膜潰瘍壞死，必要時(shí)做活檢排除腫瘤。

1.3 治療方法 52例患者分成兩組（透明質(zhì)酸鈉治療組和保守治療組），52例中17例患者伴嚴(yán)重尿路刺激癥狀，鑒于透明質(zhì)酸鈉能明顯改善尿路刺激癥狀[2]，將這17例患者均歸入透明質(zhì)酸鈉治療組。剩余35例患者隨機(jī)分成兩組，最終保守治療組20例，透明質(zhì)酸鈉治療組32例。保守治療組患者予止血、促紅細(xì)胞生成素、鐵劑、必要時(shí)輸血等補(bǔ)液支持治療[3]，血塊堵塞則予膀胱沖洗器（Ellik）徹底沖凈，膀胱持續(xù)沖洗至尿色轉(zhuǎn)清，此后門診隨訪，繼續(xù)口服碳酸氫鈉片與中成藥尿感寧沖劑，持續(xù)半年。透明質(zhì)酸鈉治療組患者，先予止血、促紅細(xì)胞生成素、鐵劑、必要時(shí)輸血等補(bǔ)液支持治療，血塊堵塞時(shí)則予Ellik徹底沖凈，膀胱持續(xù)沖洗至尿色轉(zhuǎn)清，排盡尿液，經(jīng)導(dǎo)尿管注入透明質(zhì)酸鈉溶液（濃度為40 mg/50 mL，商品名西施泰Cystistat⑧，加拿大Bioniehe公司），藥物在膀胱內(nèi)保留2 h（部分患者早期存在憋尿困難，可選擇分兩次灌注，每次保留1 h），可改變體位使藥物盡可能與所有的膀胱壁接觸。此后每周1次，連續(xù)3周，以后每月1次，連續(xù)5次，共治療半年。所有患者治療前后均予電子膀胱鏡檢查并拍照記錄，以便用于前后對(duì)照比較。整個(gè)治療操作均由筆者本人完成。本研究經(jīng)患者及家屬同意，并提請(qǐng)醫(yī)院倫理委員會(huì)討論通過(guò)。

1.4 療效判定[3]治愈：尿色清亮，無(wú)肉眼血尿，尿常規(guī)紅細(xì)胞：0～+/HP，膀胱鏡可見(jiàn)膀胱黏膜基本完整，未發(fā)現(xiàn)出血點(diǎn)及潰瘍壞死面；緩解：治療后血尿程度減輕，尿常規(guī)紅細(xì)胞：++/HP，膀胱鏡見(jiàn)膀胱黏膜有少量充血點(diǎn)及潰瘍；無(wú)效：治療后血尿程度無(wú)變化，尿常規(guī)紅細(xì)胞：+++/HP以上，膀胱鏡見(jiàn)膀胱黏膜大量充血、出血點(diǎn)及潰瘍。

1.5 結(jié)果觀察 觀察患者治療結(jié)束半年到1年的治療效果及復(fù)發(fā)情況，對(duì)患者進(jìn)行定期回訪檢查，了解患者的尿液變化情況，復(fù)查尿常規(guī)及膀胱鏡。對(duì)17例伴嚴(yán)重尿路刺激癥狀患者，采用尿道綜合征癥狀評(píng)分表（female urethral syndrome score，F(xiàn)USS）和生活質(zhì)量評(píng)估（quality of life，QOL）表。對(duì)治療前和治療后癥狀進(jìn)行評(píng)分，并記錄結(jié)果。FUSS是參照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院慢性前列腺炎癥狀積分指數(shù)（NIH-CPSI）的內(nèi)容而設(shè)計(jì)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，按照尿頻、尿急、尿痛、排尿不盡感、排尿費(fèi)力、下腹疼痛感、會(huì)陰部不適、直腸墜脹感、焦慮、性生活質(zhì)量的程度分：一點(diǎn)沒(méi)有（0分）、有一點(diǎn)（1分）、中等程度（2分）、非常痛苦（3分），加上夜尿次數(shù)記分（0～3分）。而采用BPH咨詢委員會(huì)國(guó)際協(xié)調(diào)委員會(huì)推薦的QOL表，主要按患者滿意程度分成6個(gè)層次，記為0～5分[4]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。治愈患者設(shè)為有效，好轉(zhuǎn)和無(wú)效患者歸入無(wú)效，兩組有效率的比較采用x2檢驗(yàn)。17例患者治療前后尿路刺激癥狀評(píng)分用±s表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 透明質(zhì)酸鈉治療組32例中，28例療效滿意，血尿癥狀消失，尿常規(guī)紅細(xì)胞0～+/HP，復(fù)查膀胱鏡均可見(jiàn)膀胱充血黏膜明顯消失，未發(fā)現(xiàn)明顯出血點(diǎn)及潰瘍壞死面。2例患者治療效果欠佳，2周內(nèi)再次出血，行經(jīng)尿道等離子膀胱出血電凝止血術(shù)后48 h內(nèi)，予透明質(zhì)酸鈉40 mg膀胱灌注，然后繼續(xù)按透明質(zhì)酸鈉灌注方案治療，復(fù)查尿常規(guī)紅細(xì)胞降到+/HP以下。另外2例患者經(jīng)治療后半年后復(fù)發(fā)，按透明質(zhì)酸鈉灌注方案再次治愈后未再次復(fù)發(fā)。保守治療組20例中，8例患者復(fù)查尿常規(guī)紅細(xì)胞為0～+/HP，復(fù)查膀胱鏡見(jiàn)膀胱黏膜充血面基本修復(fù)。余12例復(fù)查尿常規(guī)紅細(xì)胞均在++/HP以上，復(fù)查膀胱鏡見(jiàn)膀胱黏膜充血、出血無(wú)改善。經(jīng)卡方檢驗(yàn)，透明質(zhì)酸鈉治療組的有效率優(yōu)于保守治療組（x2=13.04，P＜0.01）。見(jiàn)表1。

2.2 透明質(zhì)酸鈉灌注前后臨床癥狀及評(píng)分比較 17例伴重度尿路刺激癥狀患者經(jīng)治療后臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)甚至消失。治療前后FUSS及QOL評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表2。

表2 治療前后FUSS及QOL評(píng)分變化（±s，n=17）

表2 治療前后FUSS及QOL評(píng)分變化（±s，n=17）

與治療前比：aP＜0.01

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3 討論

出血性放射性膀胱炎是盆腔腫瘤放療后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，膀胱組織對(duì)放射線的耐受量為TD5/5 60 Gy，超過(guò)此量10%的放射線照射使放射性膀胱炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，其發(fā)生率為2.1%～8.5%，一般發(fā)生在放療后6個(gè)月～10年[1]。其病理改變主要是膀胱壁不同程度纖維化，膀胱黏膜潰爛、出血，黏膜下血管擴(kuò)張、充血，微動(dòng)脈瘤形成等。臨床上主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的不同程度膀胱出血，可急性發(fā)作，亦可亞急性、慢性發(fā)病，病變嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)頑固性難以控制的反復(fù)出血，治療相當(dāng)困難[5]。目前，放射性出血性膀胱炎尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案及預(yù)防方法，常用治療方法有高壓氧治療、藥物膀胱灌注、經(jīng)尿道電凝止血和介入治療等，其中高壓氧艙治療總有效率可達(dá)74%，一直是出血性膀胱炎的主要治療方法，但該方法治療過(guò)程麻煩，設(shè)備要求高，難以普及，且禁忌證較多，如不適用于肺氣腫氣胸患者、鼓膜穿孔或曾經(jīng)行鼓膜重建者、糖尿病患者、活動(dòng)性病毒感染者、順鉑及阿霉素治療期間和活動(dòng)性腫瘤患者[3]，另外對(duì)于高壓氧與腫瘤發(fā)展的關(guān)系目前仍有爭(zhēng)論[6]。經(jīng)尿道膀胱內(nèi)電凝止血控制出血效果確切，但是在瘢痕脫落后，容易引起再次出血。既往膀胱內(nèi)灌注藥物主要有0.5%～1.0%硝酸銀溶液、1.0%～10%甲醛溶液等，作用原理是對(duì)出血血管直接壞死凝固以達(dá)到止血目的，但這些藥物有嚴(yán)重的尿路刺激癥狀，患者往往難以忍受，重者出現(xiàn)尿失禁、尿道狹窄、膀胱攣縮、膀胱穿孔、彌漫性膀胱纖維化，且甲醛溶液多次灌注吸收后易出現(xiàn)心肌毒性作用[7]。介入治療如髂動(dòng)脈栓塞，雖可達(dá)到臨床止血的目的，但是長(zhǎng)期療效欠佳，時(shí)間一長(zhǎng)，側(cè)支循環(huán)建立后可再次出血[8]。

已有研究[9]表明：位于膀胱壁內(nèi)表層的氨基葡萄糖（GAG）層，被認(rèn)為是防御尿中微生物、致癌物、微晶體和其他藥物的保護(hù)屏障，被看作是移行上皮抵抗尿中刺激物的主要防護(hù)機(jī)制。放射治療后，GAG層受到嚴(yán)重破壞，導(dǎo)致本已因放射而變得脆弱的膀胱黏膜下的薄壁血管直接暴露在尿液中，引起出血。即使患者的凝血功能正常，這種血管一旦破裂，則難以自行閉合，導(dǎo)致持續(xù)性的嚴(yán)重出血。透明質(zhì)酸（HA）是人體內(nèi)一種固有成分，對(duì)細(xì)胞和細(xì)胞器官本身起潤(rùn)滑和滋養(yǎng)作用，同時(shí)提供細(xì)胞代謝的微循環(huán)，目前已廣泛應(yīng)用于間質(zhì)性膀胱炎及感染、創(chuàng)傷、腫瘤、尿潴留所導(dǎo)致的膀胱炎[10]。HA的水溶液有很好的黏彈性、潤(rùn)滑性和成膜性，HA大分子能在皮膚黏膜表面形成一層透氣的薄膜，使其光滑濕潤(rùn)，而小分子能滲入皮膚及黏膜，具有輕微擴(kuò)張毛細(xì)血管，增加血液循環(huán)，改善中間代謝，促進(jìn)膀胱黏膜營(yíng)養(yǎng)吸收，同時(shí)也可通過(guò)促進(jìn)表皮細(xì)胞的增殖和分化，而促進(jìn)膀胱受損部位的黏膜再生，并且可以對(duì)膀胱上皮細(xì)胞的GAG層缺損進(jìn)行修補(bǔ)，從而避免尿液對(duì)放射后脆弱的膀胱黏膜血管持續(xù)刺激，進(jìn)而減少其破裂出血。又可以改善膀胱壁血管的微循環(huán)，減輕放療后膀胱微血管的脆弱變性，促進(jìn)微血管生長(zhǎng)及愈合。HA無(wú)毒、無(wú)刺激、無(wú)不良作用，對(duì)人體安全，對(duì)于尿頻、尿急、尿痛的膀胱刺激癥狀也有良好的療效。

本組病例正是通過(guò)應(yīng)用HA的以上特性，予膀胱灌注建立GAG層，避免尿液直接刺激膀胱脆性血管，并促進(jìn)膀胱脆性血管生長(zhǎng)及愈合，治療效果良好，血尿消失，膀胱黏膜充血區(qū)面積明顯減少，出血點(diǎn)及潰瘍壞死面消失，有效率達(dá)87.5%，2例出血患者治療效果欠佳，經(jīng)電凝止血后再灌注治療達(dá)到相同效果。所有病例均隨訪半年到1年，其中2例在半年后復(fù)發(fā)，聯(lián)合經(jīng)尿道膀胱出血電灼止血加透明質(zhì)酸鈉灌注再次治療，未再?gòu)?fù)發(fā)。與同時(shí)期入院的采取保守治療的有效率（為40.0%）相比，療效顯著。透明質(zhì)酸鈉灌注治療方式簡(jiǎn)單，僅需掌握導(dǎo)尿術(shù)即可開展，方便社區(qū)醫(yī)生開展，比目前常見(jiàn)治療方式中療效最佳的高壓氧艙治療法（有效率為74%）更有效。透明質(zhì)酸鈉灌注前后FUSS和QOL評(píng)分結(jié)果顯示，17例伴重度尿路刺激癥狀患者的臨床癥狀顯著改善。故對(duì)于伴隨重度膀胱刺激癥狀的放射性膀胱炎出血患者，筆者推薦選用透明質(zhì)酸鈉經(jīng)膀胱灌注治療。

綜上，筆者認(rèn)為膀胱內(nèi)灌注透明質(zhì)酸鈉可作為治療出血性放射性膀胱炎的一種有效方法，該方法操作簡(jiǎn)單，基本無(wú)不良反應(yīng)，治療時(shí)間短，重復(fù)性高，易為患者接受。由于HA的特性是臨時(shí)建立GAG層，筆者建議對(duì)重度出血患者可進(jìn)行長(zhǎng)期定期灌注，以獲得長(zhǎng)期療效，防止復(fù)發(fā)。但對(duì)于重度出血性膀胱炎患者，建議先行經(jīng)尿道膀胱內(nèi)電灼止血后，再開始透明質(zhì)酸鈉灌注治療。

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