HAA方案誘導治療老年初發(fā)急性髓系白血病20例療效觀察

宋燕萍，樂靜，萬斌，戴輝，諶登兵，童茵，徐偉來，金潔

（1.寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院 血液科，浙江 寧波 315040；2.浙江大學附屬第一醫(yī)院 血液科，浙江杭州 310003）

近年來老年急性白血病發(fā)病率呈逐年上升趨勢，且以急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）為主，該病治療困難，預后極差。我們從2004年5月開始應用高三尖杉酯堿（HHT）、阿糖胞苷（Ara-C）、阿克拉霉素（Acla）聯(lián)合組成HAA方案治療20例初發(fā)的老年（＞55歲）AML患者，初步療效滿意，現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2004年5月至2012年6月我院及浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院血液科收治的老年初發(fā)AML患者20例，其中男12例，女8例，年齡55～66歲，中位年齡58歲。由于急性早幼粒細胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia，APL）患者誘導治療以全反式維甲酸誘導分化為主，本組病例未包括該型患者。以下患者也被排除：①具有前期骨髓增生異常病史。②有其他惡性血液病病史。③既往接受過放化療或有其他惡性腫瘤病史。所有病例根據(jù)MIC分型標準[1]確診。FAB分型情況：M12例，M29例，M4/58例，M61例。發(fā)病時血白細胞14.7（2.1～66.2）×109/L，血紅蛋白84（43～105）g/L，血小板35（3～303）×109/L。發(fā)病時伴有髓外浸潤（肝、脾、淋巴結(jié)腫大或其他部位腫塊）患者6例（占30%）。所有患者無合并明顯的其他臟器疾病。實驗室檢查特征：①化療前骨髓原始細胞比例小于50%的6例（占30%），大于50%的14例（占70%）。②CD34陽性6例，HLA-DR陽性6例，均占30%。③20例患者均有染色體核型分析結(jié)果，根據(jù)染色體核型分組，低危組3例（占15%），中危組11例（占55%），高危組6例（占30%）

1.2 細胞遺傳學分析 收集患者治療前骨髓標本。按常規(guī)染色體培養(yǎng)方法進行，G顯帶法分析，根據(jù)《人類細胞遺傳學國際命名體制（ISCN2005）》[2]進行核型分析。分別參考SWOG及MRC核型分組標準將患者進行分組。我們將t（8；21），inv（16）或t（16；16）定義為預后良好組，而-5，-7，del（5q），異常3q或復雜染色體核型定義為預后不良組，其余定義為預后中等組。

1.3 免疫表型分析 采用流式細胞術(shù)進行免疫表型分析。

1.4 治療 各藥物治療劑量和用法：HHT 2.0 mg/m2肌肉注射，每日2次，或者4.0 mg/m2靜脈滴注4 h以上，每日1次，第1～第3天；Ara-C 50～70 mg/m2，皮下注射，每12 h 1次，或者100～140 mg/d，每日1次，靜脈滴注，第1～第7天；Acla 12 mg/m2靜脈滴注，每日1次，第1～第7天。獲得完全緩解（complete remission，CR）患者隨后給予鞏固治療，第一療程后獲CR者給予HAA方案鞏固1次，獲部分緩解（partial remission，PR）者給予第二次HAA方案誘導，第一次HAA方案未緩解及兩次HAA方案后未達CR的患者給予二線治療方案。維持治療給予DA（D：柔紅霉素）、MA（M：米托蒽醌）、HA、AA（A：Acla）、AE（E：足葉乙甙），中劑量Ara-C等方案，一般4周為1個療程，鞏固化療達到2年左右。

1.5 療效判斷 療效評價參考《血液病診斷及療效標準》第3版[1]，血液學CR應滿足骨髓中幼稚細胞比例＜5%，無髓外白血病表現(xiàn)，中性粒細胞絕對數(shù)＞1.0×109/L，血小板＞100×109/L。PR：血細胞計數(shù)符合CR標準，骨髓幼稚細胞比例5%～25%（同時較治療前下降50%）。生存期為自確診之日起至患者死亡（任何原因）或末次生存隨訪日為止。早期死亡定義為化療之后尚未復查骨髓常規(guī)評估療效之前即發(fā)生的死亡。

1.6 不良反應 對20例患者的化療相關(guān)不良反應進行統(tǒng)計分析，并按照國際腫瘤化療藥物不良反應評價系統(tǒng)[3]進行分類。

1.7 統(tǒng)計學處理方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計學軟件包進行統(tǒng)計分析。率的比較采用列聯(lián)表x2檢驗方法（當不滿足x2檢驗應用條件時采用Fisher確切概率法），生存分析采用Kaplan-Meier法，不同組別的差異采用log-rank法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 誘導緩解情況 20例患者中，一療程HAA方案完全緩解（CR1）率為60%（12/20），兩療程完全緩解（CR2）率為10%（2/20），PR率為10%（2/20），15%患者（3/20）未緩解，早期死亡1例。HAA方案總的誘導CR率為70%（14/20），總有效率達80%（16/20）。2.2 不良反應

2.2.1 血液系統(tǒng)不良反應：所有患者外周血白細胞最低值在（2～6）×109/L之間，中位值0.30×109/L，化療開始至外周血中性粒細胞＞1.0×109/L的時間在12～34 d，中位時間為19 d。血小板最低值在（1～15）×109/L之間，中位值2×109/L，化療開始至血小板恢復≥20×109/L的時間為8～38 d，中位時間17.5 d。

2.2.2 非血液系統(tǒng)不良反應：100%患者發(fā)生不同程度感染，其中50%（10/20）患者發(fā)生III～IV級感染（細菌感染占20%，真菌感染占10%，混合感染占30%，培養(yǎng)陰性占40%）。1例患者死于誘導化療不良反應（腦出血）。出血主要表現(xiàn)為皮膚黏膜的出血，除1例腦出血患者外均通過輸注血小板得到恢復。其他I～II級不良反應主要為惡心嘔吐、腹脹、便秘、肝功能異常、胸悶及口腔潰瘍，經(jīng)對癥治療均緩解。2.3 緩解者的隨訪 14例CR者隨訪發(fā)現(xiàn)，失訪3例，其余11例緩解期1～44個月，中位緩解期12個月，生存期2～47個月，中位生存期14個月，11例CR患者的壽命曲線圖見圖1。療效與患者細胞生物學特征之間的關(guān)系見表1?；熐肮撬柙技毎壤癈D34表達對CR率無影響，染色體核型改變對CR率影響差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

圖1 11例CR患者壽命曲線圖

表1 老年AML患者細胞生物學特點與療效的關(guān)系 n（%）

3 討論

AML是一種異質(zhì)性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，隨著對AML的細胞遺傳學及相關(guān)機制研究的不斷深入及新型化療藥物的應用，化療的有效率已有明顯提高，但老年AML患者由于高齡及各種合并癥等原因?qū)е轮委熜Ч芳?，生存率低下。這主要與老年AML具有獨特的臨床及生物學特征有關(guān)。

相對年輕AML患者，老年AML具有以下臨床特征：①肝腎功能不佳，對大劑量化療所產(chǎn)生的毒性影響的耐受力減弱；②化療后骨髓抑制的持續(xù)時間長，影響生存的感染、出血風險增加；③骨髓造血祖細胞發(fā)育異常使得自體移植的療效降低；④存在復合的疾病狀態(tài)，化療相關(guān)病死率高；⑤支持治療效果差。

老年AML的生物學特征大致表現(xiàn)為：①白血病細胞起源于更早期的造血祖細胞，白血病細胞CD34、HLA-DR表達率較高[4]：本組病例中CD34陽性及HLA-DR陽性病例各6例，分別占所有患者的30%。②具有前期骨髓增生異常病史和/或三系發(fā)育異常的頻率較高。③不良的染色體核型頻率增高，預后較好的染色體核型頻率減低[5-6]：劉輝等[7]觀察了75例老年AML患者，預后良好、預后中等及預后不良核型比例分別為16%、48%及36%。本資料中，預后良好核型只有3例（占15%），中危組11例（占55%），高危組6例（占30%），與上述結(jié)果相符。細胞遺傳學被公認為是AML最重要的獨立預后因素，它在相當程度上決定了患者對化療的反應及長期生存情況[8]。本研究亦發(fā)現(xiàn)，預后良好組及預后中等組患者以HAA方案1～2個療程誘導緩解，分別獲得了100%及82%的CR率，而預后不良組CR率只有33%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。而且本研究發(fā)現(xiàn)，本組病例中無病生存超過24個月的4例患者均為染色體核型預后良好和中等組患者，1例高危組患者生存期僅為2月。以上結(jié)果提示對于高危組患者，HAA方案療效有限，故建議高危老年AML患者如有條件，可考慮其他方案治療或姑息治療。④白血病細胞具有較高的不良表型特征：如CD34表達，多藥耐藥基因產(chǎn)物MDR1的過度表達[9]和較高的藥物滲出潛能等。

老年AML患者由于生理特點以及常伴隨其他慢性疾病，對化療耐受性差，CR率較年輕患者低。Delima等[10]對全身機能良好的886例55～65歲老年AML患者進行標準方案化療，CR率為50%。Pautas等[11]也得出相似結(jié)論。我們的結(jié)果表明，老年患者（20例）CR1率為60%，總CR率為70%，高于以上資料結(jié)果，可能與病例數(shù)太少及HAA方案提高了老年患者的治療效果有關(guān)，提示HAA方案適于一般狀況良好的老年AML患者，療效優(yōu)于傳統(tǒng)方案。本研究中老年患者例數(shù)較少，確切結(jié)果應進一步展開多中心研究證實。

HAA方案的不良反應主要是胃腸道反應、骨髓抑制導致的感染、出血，經(jīng)加強對癥支持治療，大多數(shù)患者能夠耐受。因此，我們認為HAA方案可以作為一般狀況良好的老年初發(fā)AML患者的有效治療方案，不良反應可以耐受。

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