B族維生素干預(yù)對(duì)癲癇患者血同型半胱氨酸、維生素B12、葉酸水平及臨床表現(xiàn)的影響

李文婷 鄒偉 張新華 張平 陳勇軍 蔣福生 劉貴香 曹琳

南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 湖南衡陽(yáng) 421001

B族維生素干預(yù)對(duì)癲癇患者血同型半胱氨酸、維生素B12、葉酸水平及臨床表現(xiàn)的影響

李文婷 鄒偉 張新華 張平 陳勇軍 蔣福生 劉貴香 曹琳

南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 湖南衡陽(yáng) 421001

目的:探討B(tài)族維生素補(bǔ)給治療對(duì)癲癇患者血漿同型半胱氨酸(p－tHcy)，血清葉酸(s－FA)，血清維生素B12(s－B12)水平以及臨床表現(xiàn)的影響。方法:分別評(píng)估慢性癲癇組(G1)經(jīng)B族維生素治療前后、新診斷癲癇組(G2)抗癲癇治療前后及基礎(chǔ)BDI分?jǐn)?shù)、p－tHcy、s－B12、s－FA水平。結(jié)果:G1中基礎(chǔ)p－tHcy水平明顯高于G2。B族維生素補(bǔ)給治療1年后，G1中BDI分?jǐn)?shù)、高同型半胱氨酸血癥患者的數(shù)量均明顯下降，癲癇發(fā)作頻率降低，該組經(jīng)卡馬西平(CBZ)單獨(dú)治療的病人中p－tHcy水平明顯降低。而在G2中經(jīng)抗癲癇治療1年后p－tHcy水平及高同型半胱氨酸血癥患者的數(shù)量均明顯升高，BDI分?jǐn)?shù)在該組經(jīng)丙戊酸鈉(VPA)單獨(dú)治療的病人中也是明顯升高。結(jié)論:抗癲癇藥物對(duì)于癲癇病人體內(nèi)高同型半胱氨酸血癥的形成起著主要作用，B族維生素干預(yù)是一種安全、易行的降低高同型半胱氨酸血癥風(fēng)險(xiǎn)的措施。

癲癇、B族維生素、同型半胱氨酸、葉酸、抑郁

目前已證實(shí)，長(zhǎng)期使用傳統(tǒng)抗癲癇藥物會(huì)使癲癇患者易于出現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥和體內(nèi)B族維生素水平降低［1］。超過(guò)60%的慢性癲癇病人在發(fā)作間期有過(guò)抑郁病史。近年來(lái)，高同型半胱氨酸血癥除被認(rèn)為是心腦血管疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素外［2］，還被認(rèn)為是抑郁的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子［3］。本文探討B(tài)族維生素的補(bǔ)給治療對(duì)血漿同型半胱氨酸(p－tH－cy)、血清葉酸(s－FA)、血清維生素B12(s－B12)水平，以及慢性癲癇病人癲癇發(fā)作次數(shù)及抑郁現(xiàn)象出現(xiàn)等臨床表現(xiàn)的影響。目的是為預(yù)防癲癇藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)更多并發(fā)癥提供一個(gè)思路。

1.資料與方法

1.1.對(duì)象:收集2011年1月至2013年6月本院住院部及門(mén)診已確診為癲癇的患者共81例，年齡在18－65歲之間(平均年齡為39.6±14.3歲)，排除同時(shí)有高血壓病、糖尿病、高脂血癥、心腦血管疾病、腎功能異常、胃腸道疾病、癌癥、精神疾病、其他代謝性疾病等疾病病史以及素食主義者。按病程分為兩組:一組為慢性癲癇組，一組為新診斷癲癇組。

慢性癲癇組(G1)共51人，其中女性為33人(64.7%)男性為18人(35.3%)，均為抗癲癇單一治療(CBZ或VPA)，在進(jìn)入該實(shí)驗(yàn)之前沒(méi)有改變抗癲癇的治療方案以及具有很好的藥物依從性?？拱d癇療程長(zhǎng)達(dá)2－50年(平均年限為14.2±13.7年)。有23個(gè)病人(平均年齡31.6± 10.8歲，16名女性，7名男性)用VPA治療，有28個(gè)病人(平均年齡46.3 ±13.6歲，17名女性，11名男性)用CBZ治療。VPA平均每日劑量為991.3±287.5mg(范圍為800－2000mg)，CBZ平均每日劑量為921.4± 268.9mg(范圍為600－1600mg)。

新診斷癲癇組(G2)共有30人，其中女性為19人(63.3%)男性為11人(36.7%)。該組病人之前未接觸過(guò)任何抗癲癇藥物，其中16人(53.3%)選用VPA治療，14人(47.7%)選用CBZ治療。VPA平均每日的維持劑量為837.5±150.0mg(范圍為600－1000mg);CBZ平均每日的維持劑量為642.9±85.2mg(范圍為600－800mg)。

以上兩組病人均經(jīng)過(guò)性別均衡匹配(女性:男性在G1組中比值為1.7，在G2組中比值為1.8)，但未經(jīng)過(guò)年齡均衡匹配。

1.2.方法

檢測(cè)所有組別中病人的p－tHcy、s－B12，以及s－FA的基礎(chǔ)水平。經(jīng)過(guò)禁食過(guò)夜后收集血漿，立即予冰凍冷藏，在4℃下離心。1小時(shí)內(nèi)分離出血清然后存儲(chǔ)在－70℃。p－tHcy、s－B12，以及s－FA的水平用免役試劑盒檢測(cè)(Immulite，DPC，United States)。在禁食條件下的參考范圍是5－12umol/l(tHcy)，3－17ng/ml(s－FA)，以及173－878pg/ml(s－B12)。高同型半胱氨酸血癥被定義為p－tHcy水平≥12umol/l;處于12至30umol/l之間被定義為中度的高同型半胱氨酸血癥。血清中的抗癲癇藥物水平用酶聯(lián)免疫化學(xué)技術(shù)檢測(cè)。

在維持原有抗癲癇治療方案的同時(shí)給予葉酸片(0.4mg/每天)，維生素B6片(50mg/每天)，維生素B12片(100ug/每天)聯(lián)合服用1年，一年后檢測(cè)各組p－tHcy、s－B12，以及s－FA的水平。對(duì)新診斷癲癇組，還需檢測(cè)經(jīng)過(guò)VPA或CBZ治療前及1年后的p－tHcy、s－B12，以及s－FA的水平。

癲癇發(fā)作的頻率是以癲癇發(fā)作的總次數(shù)除以疾病的患病時(shí)程(以次/年為單位)來(lái)表示。

抑郁自評(píng)問(wèn)卷(Beck Depression Inventory，BDI)總體得分常被用來(lái)篩選抑郁癥狀，我們用其評(píng)價(jià)慢性癲癇組病人在補(bǔ)給實(shí)驗(yàn)前及1年后的抑郁情況，以及評(píng)價(jià)新診斷癲癇組病人經(jīng)過(guò)VPA或CBZ治療前及1年后的抑郁情況。分?jǐn)?shù)＞11被認(rèn)為是病理的，12－26分提示輕度抑郁，大于27分提示重度抑郁。

1.3.統(tǒng)計(jì)分析

實(shí)驗(yàn)結(jié)果用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示;參數(shù)變量的統(tǒng)計(jì)分析采用t檢驗(yàn)、X2檢驗(yàn)，以及Fisher確切檢驗(yàn)檢測(cè)絕對(duì)差異。在對(duì)比治療組間及評(píng)估生化指標(biāo)差異時(shí)分別采用了Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)(處理配對(duì)樣本)，Mann－Whitney U檢驗(yàn)(處理非配對(duì)樣本)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 血漿總同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12的基礎(chǔ)水平

實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，慢性癲癇組平均p－tHcy水平明顯高于新診斷癲癇組(表1)。在慢性癲癇組中發(fā)現(xiàn)有20人(39.2%)患有高同型半胱氨酸血癥(p－tHcy水平≥12umol/l)，新診斷癲癇組中有4人(13.3%)患有高同型半胱氨酸血癥，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著的差別(表2)。慢性癲癇組患有高同型半胱氨酸血癥的病人中有16人(57.1%)得到了CBZ治療，4人(17.4%)得到了VPA治療，s－FA水平在經(jīng)CBZ治療的病人中要低于經(jīng)VPA治療的病人中(表1)。慢性癲癇組與新診斷癲癇組相比較s－FA水平卻沒(méi)有明顯的差別(表1)。

兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組中s－B12水平相似。慢性癲癇組中，經(jīng)CBZ治療后的病人比經(jīng)VPA治療后的病人s－B12水平要低;然而，這一差別沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.2 對(duì)B族維生素補(bǔ)給治療的反應(yīng)

2.2.1.慢性癲癇組中經(jīng)維生素補(bǔ)給治療后血漿總同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12的水平情況

經(jīng)過(guò)維生素補(bǔ)給治療后，慢性癲癇組高同型半胱氨酸血癥患者的人數(shù)由20人(39.2%)變?yōu)?1人(21.6%)，其中CBZ治療組平均p－tHcy水平明顯降低，VPA治療組無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(表1)。s－FA水平在所有病人中都明顯升高，在CBZ治療組和VPA治療組中同樣明顯的升高。s－B12水平明顯的升高只在VPA治療組的病人中觀察到(表1)。

2.2.2.經(jīng)過(guò)1年VPA或CBZ治療的新診斷癲癇組中血漿總同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12的水平情況

經(jīng)過(guò)1年的治療，VPA治療組病人及CBZ治療組病人的p－tHcy均有明顯升高。經(jīng)治療后s－B12水平?jīng)]有明顯的改變。在VPA治療組中s－FA水平明顯下降，高同型半胱氨酸血癥的患者人數(shù)由4人(13.3%)上升到10人(33.3%)(表1)。

2.2.3.慢性癲癇組病人經(jīng)過(guò)B族維生素補(bǔ)給治療后的臨床表現(xiàn)

慢性癲癇組的病人在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)總的癲癇的發(fā)作頻率為10.9± 19.9，其中CBZ治療組的發(fā)作頻率為12.5±18.5，VPA治療組的發(fā)作頻率為9.0±21.7。經(jīng)過(guò)1年的B族維生素補(bǔ)給治療后，癲癇發(fā)作的頻率顯著降低(表2)。

慢性癲癇組的病人中發(fā)現(xiàn)有輕度抑郁(BDI≥11)16人(31.4%)，經(jīng)過(guò)1年的補(bǔ)給治療后，病人數(shù)減少到5人(9.8%)且慢性癲癇組的病人BDI的得分明顯降低(表2)。在各抗癲癇治療組中BDI的得分與s－FA、p－tHcy、s－B12水平均無(wú)明顯的相關(guān)性。經(jīng)補(bǔ)給治療后，這些變量的相關(guān)性仍無(wú)改變。

2.2.4.新診斷癲癇組病人經(jīng)過(guò)抗癲癇治療(未予維生素補(bǔ)給)1年后的臨床表現(xiàn)

在經(jīng)過(guò)1年的VPA或CBZ治療后，新診斷癲癇組BDI的分?jǐn)?shù)是明顯升高的;而只在VPA組中這種升高是顯著的(表2)。

3.討論

同型半胱氨酸是參與動(dòng)脈粥樣硬化病理生理過(guò)程及引起心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。本實(shí)驗(yàn)證實(shí)了癲癇病人得到傳統(tǒng)抗癲癇藥物如CBZ以及VPA治療后的早期都會(huì)出現(xiàn)輕度高同型半胱氨酸血癥。這一結(jié)果支持抗癲癇藥物對(duì)于癲癇病人體內(nèi)高同型半胱氨酸血癥的形成起著主要作用這一假說(shuō)。

長(zhǎng)期抗癲癇治療與輕度高同型半胱氨酸血癥有關(guān)，可導(dǎo)致B族維生素的缺乏，在有N－5，10－亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因突變(基因型為677C/T)的成年癲癇病人中B族維生素缺乏的更明顯［4］。這種突變與MTHFR酶70%的活性有關(guān)［5］。CBZ以及VPA與其他抗癲癇藥物一樣能減弱MTHFR的活性，影響同型半胱氨酸的代謝。本實(shí)驗(yàn)中我們觀察到經(jīng)過(guò)CBZ或VPA治療的病人中s－FA水平明顯低于從未使用過(guò)抗癲癇藥物新診斷出的病人中的s－FA水平。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，在我們的研究中，新診斷癲癇組病人經(jīng)VPA治療1年后其s－FA水平也是明顯降低的?？拱d癇藥物可能通過(guò)改變胃腸道的PH值來(lái)?yè)p害葉酸的吸收及其在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)。這些藥物可能誘導(dǎo)葉酸相關(guān)代謝肝酶，比如細(xì)胞色素P450以及葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶［6］。VPA對(duì)葉酸的影響可能與其抑制谷氨酸甲酰轉(zhuǎn)移酶，改變?nèi)~酸各種衍生物的平衡有關(guān)［6］。VPA也可能誘導(dǎo)肝臟中的甲硫氨酸合成酶及MTHFR，同時(shí)抑制絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶的活性，其結(jié)果將導(dǎo)致s－FA的降低及同型半胱氨酸的升高。有關(guān)抗癲癇治療的病人中維生素B12水平的情況報(bào)道目前是有爭(zhēng)議的。在我們的實(shí)驗(yàn)中，慢性癲癇組與新診斷癲癇組中s－B12水平?jīng)]有明顯差異。

經(jīng)過(guò)抗癲癇治療的病人常會(huì)出現(xiàn)抑郁癥狀［7］。有關(guān)發(fā)作間期抑郁的病因?qū)W，p－tHcy對(duì)情緒的影響還不甚明確。但是在抑郁患者中最重要的代謝紊亂是單胺異常代謝(5－羥色胺，多巴胺，去甲腎上腺素)。tHcy明顯升高的患者與正常范圍tHcy的患者相比其中樞神經(jīng)系統(tǒng)中葉酸，S－腺苷甲硫氨酸，單胺代謝產(chǎn)物水平明顯降低。葉酸的缺乏與嚴(yán)重的抑郁表現(xiàn)及對(duì)抗癲癇治療低應(yīng)答有關(guān)。補(bǔ)給葉酸治療可使患者在內(nèi)驅(qū)力、主動(dòng)性、機(jī)敏、注意力、情緒以及社交能力方面有所改善。本實(shí)驗(yàn)顯示不管給予那種抗癲癇藥物，p－tHcy，s－FA，s－B12與BDI分?jǐn)?shù)都沒(méi)有相關(guān)性。然而，在慢性癲癇組中經(jīng)過(guò)1年維生素補(bǔ)給治療其BDI分?jǐn)?shù)是明顯減低的，在新診斷癲癇組中經(jīng)過(guò)1年VPA或CBZ治療后其BDI分?jǐn)?shù)都是增高的，但只有VPA治療組增高是顯著的。有研究者在慢性癲癇病人中觀察到s－FA水平與自我評(píng)定抑郁表的分?jǐn)?shù)之間存在明顯的負(fù)相關(guān)性［7］。亦有研究者報(bào)道未患癲癇的抑郁患者中升高的p－tHcy是葉酸缺乏、單胺遞質(zhì)損害的敏感指標(biāo)［8］。要闡明同型半胱氨酸代謝對(duì)慢性癲癇病人發(fā)作間期抑郁的影響，仍需更多的研究。

持續(xù)的抗癲癇治療會(huì)提高進(jìn)展成為頑固性癲癇的風(fēng)險(xiǎn)，其原因不排除同型半胱氨酸本身誘發(fā)抽搐可能。幾項(xiàng)研究顯示給予外源性大劑量的同型半胱氨酸可誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的癲癇發(fā)作［9］。本實(shí)驗(yàn)中慢性癲癇組病人經(jīng)過(guò)1年的B族維生素補(bǔ)給后p－tHcy水平明顯降低同時(shí)癲癇發(fā)作的次數(shù)也顯著的減少。

同型半胱氨酸可導(dǎo)致癲癇病人出現(xiàn)一些健康問(wèn)題。醫(yī)師應(yīng)該在抗癲癇治療的同時(shí)考慮到其與同型半胱氨酸代謝的相互作用。而抗癲癇治療同時(shí)添加B族維生素對(duì)于每天的臨床實(shí)踐是十分容易的。這篇研究雖然存在著局限性(小樣本，寬泛的年齡范圍，病人未經(jīng)過(guò)遺傳檢測(cè)，所有基因多態(tài)性對(duì)葉酸及Hcy代謝的影響不能除外)但它對(duì)癲癇患者的新治療策略的發(fā)展可提供一定的幫助。

［1］王小花，張同霞，趙秀鶴，等.抗癲癇藥物對(duì)血中同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12濃度的影響［J］.山東大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2007，45 (4):357－359.

［2］萬(wàn)鶴鳴，郁昊達(dá)，郭華，等.普伐他汀對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者血漿同型半胱氨酸水平及頸動(dòng)脈粥樣硬化程度的影響［J］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2011，24:132.

［3］Reynolds EH.Vitamin B12，folic acid，and the nervous system［J］.Lancet Neurol，2006，5(11):949－960.

［4］Belcastro V，Gaetano G，Italiano D，et al.Antiepileptic drugs and MTHFR polymorphisms influence hyper－h(huán)omocysteinemia recurrence in epileptic patients［J］.Epilepsia，2007，48(10):1990－4.

［5］Herrmann W，Herrmann M，Obeid R.Hyperhomocysteinaemia:a critical review of old and new aspects［J］.Curr Drug Metab，2007，8(1): 17－31.

［6］Obeid R，McCaddon A，Herrmann W.The role of hyperhomocysteinemia and B－vitamin deficiency in neurological and psychiatric diseases［J］.Clin Chem Lab Med，2007，45(12):1590－606.

［7］R?sche J，Uhlmann C，F(xiàn)r?scher W.Low serum folate levels as a risk factorfor depressivemood in patientswith chronic epilepsy［J］.JNeuropsychiatry Clin Neurosci，2003，15(1):64－66.

［8］Bottiglieri T，Laundy M，Crellin R，etal.Homocysteine，folate，methylation，and monoaminemetabolism in depression［J］.JNeurol Neurosurg Psychiatry，2000，69(2):228－232.

［9］Ono H，Sakamoto A，Mizoguchi N，et al.The C677Tmutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene contributes to hyperhomocysteinemia in patients taking anticonvulsants［J］.Brain Dev，2002，24 (4):223－226.

表1 各組中血漿同型半胱氨酸、血清葉酸、血清維生素B12水平情況

表2 各組中高同型半胱氨酸血癥患病率、癲癇發(fā)作頻率、BDI得分情況

R977.2+2

B

1009－6019(2014)10－0029－02