貝伐珠單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的效果與成本研究綜述

孫艷坤劉國恩

貝伐珠單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的效果與成本研究綜述

孫艷坤1劉國恩2

目的綜合回顧有關(guān)貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療效果及不良反應的Meta分析，及聯(lián)合化療對比單一化療的成本效果分析，探討貝伐珠單抗聯(lián)合化療為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者帶來的效果及不良反應及成本效果分析，為貝伐珠單抗在治療的應用提供一定的參考。方法檢索Pubmed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）等發(fā)表的對比mCRC患者中貝伐珠單抗聯(lián)合化療及單一化療的Meta分析及成本效果分析。綜述Meta分析及成本效果分析的結(jié)果。結(jié)果納入的6個Meta分析，顯示貝伐珠單抗聯(lián)合化療較單一化療顯著提高了患者無進展生存時間、中位總生存期，然而使用貝伐珠單抗可能增加高血壓、蛋白尿、出血等風險，而對胃穿孔、血栓等并無顯著差異。成本效果分析表明，貝伐珠單抗相較于西妥昔單抗在成本上具有優(yōu)勢，效果相差并不非常顯著。結(jié)論貝伐珠單抗具有較高成本，然而貝伐珠聯(lián)合化療能顯著提高患者的生存收益，一定程度上增加不良反應，基于中國本土數(shù)據(jù)的成本效果分析還需進一步開展。

貝伐珠單抗；轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；成本效果；研究

結(jié)直腸癌（Colorectal cancer）是常見的惡性腫瘤之一，腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移是患者死亡的主要原因，發(fā)病率和死亡率目前在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢。根據(jù)世界衛(wèi)生組織IARC公布的資料，2008年全球結(jié)直腸癌發(fā)病率排位男性占第3位（663000例，占總數(shù)的10.0%），女性占第2位（571000例，占總數(shù)的9.4%）。全球約608萬人死于結(jié)直腸癌，占所有癌癥死亡人數(shù)的8.0%，是第四高致死率癌癥。據(jù)中國腫瘤登記中心數(shù)據(jù)顯示，2006年中國結(jié)直腸癌發(fā)病率為29.1/10萬，死亡率為13.4/10萬，位于肺癌和胃癌之后，是引起我國居民腫瘤相關(guān)死亡的第三大病因[1]。

目前，手術(shù)是根治性治療的根本手段。近年來，在傳統(tǒng)化療藥物治療的基礎(chǔ)上針對細胞受體、血管生成和信號傳導等分子靶向藥物在化療、誘導化療及術(shù)前輔助化療等方面的臨床應用逐漸增多。隨著主要靶向藥物包括西妥昔單抗和貝伐珠單抗等在臨床的廣泛應用，轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直癌治療的有效率和生存期明顯提高[2]。

2010年在中國批準上市的貝伐珠單抗是一種重組的血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）人源化單克隆抗體，通過特異性結(jié)合并阻斷血管內(nèi)皮生長因子，減少并阻斷腫瘤新生血管的形成，從而達到抑制腫瘤生長的作用。其由于在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）、非小細胞肺癌等多種實體腫瘤治療中獲得了多項成功的Ⅲ期隨機臨床試驗數(shù)據(jù)，成為全球首個被批準用于腫瘤治療的抗腫瘤血管生成藥物。貝伐珠單抗與化療藥聯(lián)合應用可以提高mCRC患者的客觀緩解率（Objective response rate,ORR）、無疾病進展時間（Progression- free survival, PFS）和中位生存時間（Overall survival,OS）等。

本文旨在綜合回顧有關(guān)貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療效果及不良反應的Meta分析，并對比單一化療、西妥昔單抗聯(lián)合化療的成本效果分析的基礎(chǔ)上，進一步探討貝伐珠單抗聯(lián)合化療為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者帶來的臨床療效和安全性，并開展進一步的成本效果分析，為貝伐珠單抗的應用提供一定的依據(jù)與參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索檢索Pubmed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）等數(shù)據(jù)庫發(fā)表的有關(guān)對比 mCRC 患者中貝伐珠單抗聯(lián)合化療對比單一化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的Meta分析，以及貝伐珠單抗聯(lián)合化療對比西妥昔單抗聯(lián)合化療的成本-效果分析。檢索時，中文關(guān)鍵檢索詞包括貝伐珠單抗、貝伐單抗、安維汀、結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腫瘤、Meta分析、成本-效果分析、成本等；英文關(guān)鍵詞檢索詞包 括bevacizumab（or Avastin?）、chemotherapy、colorectal cancer or neoplasm or tumor、Meta-analysis、cost-effectiveness analysis、cost等。

1.2 納入排除標準Meta分析的納入標準包括：①治療組以貝伐珠單抗聯(lián)合化療為干預措施，對照組為單一化療的隨機對照試驗（Randomized Control Trials,RCTs）；②目標人群必須是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者；③納入中文或英文文獻；④排除摘要及全文不可及的文獻；⑤排除普通綜述。

成本效果分析的納入標準包括：①報告增量成本效果比（Incremental Cost-Effectiveness Ratios, ICERs）的基本藥物經(jīng)濟學評價類型，包括成本分析（Cost Analysis,CA）、成本-效果分析（Costeffectiveness Analysis,CEA）、成本-效用分析（Cost-Utility Analysis,CUA）、成本-效益分析（Cost-Benefit Analysis,CBA）和基于價值定價的分析（Value-based Pricing,VBP）；②研究中臨床效果數(shù)據(jù)基于治療組以貝伐珠單抗聯(lián)合化療為干預措施，對照組為單一化療的隨機對照試驗（Randomized Control Trials, RCTs）；③目標人群必須是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者；④納入中文或英文文獻；⑤排除摘要及全文不可及的文獻；⑥排除普通綜述。

1.3 納入文獻納入的Meta分析文獻共6篇，涉及臨床療效及不良反應等。成本效果相關(guān)文獻共11篇，其中采用成本-效果分析的文獻有7篇，成本分析為1篇，另3篇為基于價值定價的分析（Value-based Pricing,VBP）。

2 結(jié)果

2.1 臨床 Meta分析結(jié)果文章納入了 6個 Meta分析，所涉及的所有隨機對照試驗，見表1。

表1 隨機對照試驗

2.1.1 臨床療效 Loupakis等[11]針對貝伐珠單抗加入一線治療晚期結(jié)直腸癌的生存獲益（Survival benefit），及其毒性的大小進行了Meta分析。其納入的5個隨機對照試驗（n=2728）分別來自Hurwitz等[3,4]、Saltz等[7]的三期RCTs及Kabinavar等[5-6]的二期RCTs。主要終點為無進展生存期（Progression free survival,PFS）、中位生存時間（Overall survival, OS）；次要終點為客觀及部分緩解率（Objective/ partial response rate,ORR/PR）以及絕對差異（Absolute difference,AD）、需要治療的人數(shù)（Number needed to treat/harm,NNT/NNH）。貝伐珠單抗聯(lián)合化療較單一化療顯著增加PFS（存在顯著異質(zhì)性）和OS，分別為17.1%及8.6%，對應的NNT為6和12。此外貝伐珠聯(lián)合化療將PR提高 6.5%（NNT 15），同時提高了ORR。根據(jù)Meta回歸分析，女性和直腸癌的原發(fā)部位顯著影響PFS（P=0.003，P=0.005）。同樣針對一線治療，Li和Chi[12]也對一線治療使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療（n=1169）對比單一化療（n=1148）的效果進行了 Meta分析。發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗聯(lián)合化療組患者PFS顯著地延長3個月（Hazard ratio[HR]= 0.65，P=0.000），OS延長3.3個月（HR=0.79，P=0.000）。Macedo等[13]對6個RCTs的Meta分析也得到了相似的結(jié)論，貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案明顯提高了OS和PFS（HR=0.84，95%CI：0.77～0.91，P＜0.00001；HR=0.72，95%CI：0.66～0.78，P＜0.00001）。由于這兩個結(jié)果的異質(zhì)性較高，進而開展亞組分析，發(fā)現(xiàn)在5-氟尿嘧啶單藥或奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案中，貝伐珠單抗未有顯著的OS提高；僅在伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療帶來的OS的提高具有統(tǒng)計學優(yōu)勢。

Cao等[14]對 5個隨機對照試驗（n=3102）使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療對比單一化療的效果和不良反應做了Meta分析。聯(lián)合化療明顯的提高了PFS（HR= 0.66，95%CI：0.56～0.77，P=0.021），OS（HR=0.77，95%CI：0.67～0.89，P=0.00）以及總反應率（Overall response rate,ORR，RR=1.5，95%CI：1.06～2.10，P=0.021）。聯(lián)合化療對比單一化療的完全緩解率（Complete response rate,CR）并無明顯差異（2.5% vs 1.4%，P=0.09）。Galfrascoli等[15]對貝伐珠單抗聯(lián)合化療的安全性及副作用進行了系統(tǒng)評價和 Meta分析，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合化療顯著提高了OS（HR=0.80，95%CI：0.71～0.91，P=0.0004，NNT=12）和PFS（HR=0.62，95%CI：0.52～0.74，P＜0.00001，NNT=6）。與單純化療相比，接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療的患者患高血壓、蛋白尿、胃腸穿孔、血栓栓塞和出血的風險增加，但不增加致死性不良反應的發(fā)生。

2.1.2 安全性 Loupakis等[11]的 Meta分析發(fā)現(xiàn)在一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌時，與單純化療治療相比，貝伐珠聯(lián)合化療組的患者患高血壓的危險性增加（RR=4.87，95%CI：3.12～7.61，P＜0.0001）。3～4級出血和蛋白尿風險無顯著差異，RR分別為1.72（95%CI：0.96～3.07，P=0.07）和2.10（95%CI：0.64～6.84，P=0.21）。相似地，Li和Chi[12]分析結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療組3～4級不良反應發(fā)生率提高7.6%（HR=1.12，P=0.006），然而RR并無顯著差異（Odds ratio[OR]=1.32，95%CI：0.89～1.98，P=0.17）。Macedo等[13]的分析也表明聯(lián)合化療提高了3～4級高血壓、出血、蛋白尿及血栓等的發(fā)生率，增加了因不良反應而中斷治療的風險（HR=1.47，P=0.0004）；對血液學毒性和胃腸道穿孔的發(fā)生率則無統(tǒng)計學差異。使用貝伐珠單抗對于一線治療相關(guān)死亡并無顯著影響。

Cao等[14]指出，安全性方面與單純化療相比，接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療不增加致死性不良反應的發(fā)生，60天死亡發(fā)生率（60-day all-cause mortality rate）無統(tǒng)計學差異（OR=0.82，95%CI：0.55～1.23，P=0.34）。3～4級不良反應在貝伐珠單抗聯(lián)合化療組輕微增加，高血壓（OR=4.19，95%CI：2.76～6.36，P=0.00）、3～4級血栓（OR=1.75，95%CI：1.21～2.53，P=0.00）、3～4級出血（OR=1.87，95%CI：1.10～3.12，P=0.02）、以及胃腸道穿孔（OR=4.81，95%CI：1.52～15.3，P=0.00）等不良反應的發(fā)生率具有統(tǒng)計學差異，但3～4級蛋白尿、3～4級白細胞減少、3～4級腹瀉的發(fā)生率均無明顯的統(tǒng)計學差異。杜震等[16]的分析比較了各項不良反應的發(fā)生率，貝伐珠單抗聯(lián)合化療的mCRC患者患高血壓（RR= 3.93，P＜0.001）、蛋白尿（RR=3.76，P=0.009）、胃腸穿孔和瘺管（RR=4.10，P=0.02）、3～4級的出血（RR=1.94，P=0.01）和血栓栓塞（RR=1.33，P=0.008）的危險性增高；肺栓塞（RR=0.78，P=0.44）、中性粒細胞減少（RR=1.15，P=0.14）和腹瀉（RR=1.17，P=0.09）等風險在兩組中無明顯差別。所有 3～4級的不良反應（RR=1.16，P＜0.001）在貝伐珠單抗聯(lián)合化療組輕度增加。兩組mCRC患者中治療相關(guān)的致死性不良反應發(fā)生率相當（RR=1.09，P=0.74）。

Galfrascoli等[15]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合化療顯著增加了高血壓（RR=2.98，95%CI：2.32～3.84，P＜0.00001）、蛋白尿（RR=1.88，95%CI：1.19～2.97，P=0.007）、胃腸道穿孔（RR=5.04，95%CI：1.72～14.79、P=0.003）、出血（RR=2.07，95%CI：1.19～3.62，P≤0.01）的發(fā)生率，然而對血栓、白細胞減少、腹瀉等的發(fā)生率并無顯著影響。

2.1.3 貝伐珠單抗與其它同類藥物 Stintzing等[29]進行的三期臨床試驗AIO KRK-0306中，第一次將貝伐珠單抗（每兩周使用 5mg/kg）聯(lián)合 FOLFIRI與西妥昔單抗（第一次使用 400mg/m2，以后每周250mg/m2）聯(lián)合FOLFIRI治療KRAS突變型轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者進行頭對頭比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗聯(lián)合化療的PFS為8.9個月，而西妥昔單抗聯(lián)合化療為7.5個月（HR：1.0）；OS則分別為18.7個月和22.7個月（HR：0.86，95%CI：0.55～1.35；P=0.55），兩者之間的差異無統(tǒng)計學意義。

2.2 成本效果分析經(jīng)檢索，共獲得12篇與貝伐珠單抗聯(lián)合化療相關(guān)的成本效果分析，見表2。

表2 成本-效果文獻分析結(jié)果

2.2.1 貝伐珠單抗聯(lián)合化療與單一化療 Tappenden等[17]對英國使用貝伐珠單抗聯(lián)合 IFL和 5-FU/LV對比單一IFL和5-FU/LV進行的成本效果分析顯示ICER值分別為GBP62857/QALY和GBP88436/ QALY。同樣來自英國的研究，Whyte等[18]對一線治療中使用貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX和聯(lián)合FOLFOX化療對比單一化療XELOX和FOLFOX的結(jié)果顯示，ICER值分別為GBP68100/QALY和GBP70500/ QALY。在日本，Shiroiwa等[19]的研究表明，無論是一線還是二線治療，貝伐珠單抗聯(lián)合化療均具有較高的ICER值。Shiroiwa等[20]的另一份關(guān)于自付費的研究顯示，單一XELOX化療與貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX化療相比，自付費用相差并不大，mCRC患者僅需多付 JPY11000，但并未對其成本-效果做研究。

加拿大的研究[21]顯示，使用貝伐珠單抗前后的ICER值為CAD62469/QALY和CAD 15617/LYG，當意愿支付閾值（Willingness to pay,WTP）大于CAD100000/QALY時，100%的認為貝伐珠單抗聯(lián)合化療為具有成本效果的方案；而當閾值為 CAD60000/QALY時，50%的概率認為其為具有成本效果的方案。同其它癌癥治療方案一致。韓國[22]的一份研究表明，一線治療貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI相比單一 FOLFIRI化療，是可以考慮接受的（ICER：USD30971/LYG）。

2.2.2 貝伐珠單抗與其它藥物 Yang等[23]研究了美國二線治療使用貝伐珠單抗與西妥昔單抗的成本，在6個月的隨訪中，使用貝伐珠單抗的總成本（All-cause healthcare cost）和醫(yī)療成本（Medical cost）均低于西妥昔單抗（調(diào)整后全事件成本差異：調(diào)整后醫(yī)療成本差異：–$10796；P=0.01；總成本差異：-$10231；P=0.02），見圖 1；使用貝伐珠單抗的每月平均總成本和醫(yī)療成本均低于西妥昔單抗，見圖2。

圖1 使用貝伐珠單抗與西妥昔單抗進行二線治療6個月的平均費用

圖2 使用貝伐珠單抗與西妥昔單抗進行二線治療的月平均費用

針對野生型和突變型K-ras基因的mCRC患者，Torrecillas等[28]分析貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI化療和西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI化療的成本與效果，結(jié)果顯示，野生型K-ras基因的mCRC的患者，貝伐珠單抗聯(lián)合化療的無疾病進展時間為14.5個月，比西妥昔單抗聯(lián)合化療的效果（9.9個月）略好。貝伐珠單抗聯(lián)合化療對突變型K-ras基因mCRC患者的治療效果也較西妥昔聯(lián)合化療好（11.9個月 vs. 7.6個月）。費用方面，一年內(nèi)，貝伐珠單抗聯(lián)合化療的總花費均低于西妥昔單抗聯(lián)合化療（野生型基因：$4981 vs. $7894；突變型基因：$4394vs.$6663）。貝伐珠單抗聯(lián)合化療較西妥昔單抗聯(lián)合化療在臨床效果和成本方面均有優(yōu)勢。

Asseburg等[24]也對K-ras Wild-Type的mCRC患者使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療與單一化療進行分析，顯示西妥昔單抗在效果上較貝伐珠單抗有優(yōu)勢（LYG：2.88 years vs.2.38 years），但貝伐珠單抗的成本較低（EUR 99134vs.EUR 91563），在聯(lián)合同一種化療使用時，西妥昔單抗對比貝伐珠單抗的ICER值為7560/LYG，具有成本效果的方案。

在中國，根據(jù)政府定價藥品最高零售價格規(guī)定，貝伐珠單抗與西妥昔單抗藥品費用如表3所示。

表3 貝伐珠單抗與西妥昔單抗藥品費用[1]

3 結(jié)論

納入的 Meta分析顯示，使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療較單一化療顯著提高轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的無進展生存時間和中位總生存期。與單純接受化療相比，接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療的 mCRC 患者出現(xiàn)高血壓、蛋白尿、胃腸穿孔、血栓栓塞和出血的危險性更高，但并未增加致死性不良反應發(fā)生率。

成本效果分析表明在大多數(shù)國家，貝伐珠單抗聯(lián)合化療的ICER值明顯高于該國的閾值。加拿大的研究[21]顯示該國意愿支付閾值（Willingness to pay,WTP）大于CAD100000/QALY時，完全認定貝伐珠單抗聯(lián)合化療為具有成本效果的方案；而當閾值為CAD60000/QALY時，有50%的概率認為其為具有成本效果的方案。同其它癌癥治療方案一致。韓國[21]的研究表明，在該國的閾值下，一線治療貝伐珠單抗聯(lián)合 FOLFIRI可以認為是具有成本效果的治療方案。

在美國，二線治療使用貝伐珠單抗與西妥昔單抗的成本，貝伐珠單抗的全事件成本和醫(yī)療成本均低于西妥昔單抗[23]。在對K-ras Wild-Type的mCRC患者使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療與單一化療進行的分析顯示西妥昔單抗在效果上較貝伐珠單抗有優(yōu)勢，但貝伐珠單抗的成本較低，在聯(lián)合同一種化療使用時，西妥昔單抗聯(lián)合化療對比貝伐珠單抗具有成本效果的方案[24]。

對治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的新藥基于價值定價[25-27]的研究表明，為實現(xiàn)成本效果，使其ICER值不超過該國閾值，增加1.4個月的生存時間，新藥的定價應為 CAD830/劑（加拿大）、EUR342/劑（西班牙）、USD567/劑（馬來西亞）。

Meta分析的隨機對照試驗均來自歐美等國，缺乏中國的效果及不良反應數(shù)據(jù)。對貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的成本效果分析結(jié)果是否可以推廣到中國，還有待繼續(xù)探討?；谥袊就翑?shù)據(jù)的成本效果分析還需進一步開展。

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Bevacizumab for Metastatic Colorectal Cancer:A literature Review on Meta-analyses and Cost-effectiveness Analyses

Yankun Sun Gordon Liu

ObjectiveLiterature review meta-analysis and cost-effectiveness analysis on standard chemotherapy plus bevacizumab in metastatic colorectal cancer(mCRC)to explore the efficacy,safety and cost-effectiveness on the addition of bevacizumab.MethodsTo Search meta-analysis and cost-effectiveness analysis of chemotherapy plus bevacizumab on databases,such as MEDLINE,PubMed,CNKI chemotherapy.ResultsSix included analyses indicate that chemotherapy plus bevacizumab significantly prolonged progression-free survival(PFS)and overall survival(OS).The risk of hypertension,bleeding and proteinuria are significantly increased,whereas there are no significant differences on gastric perforation,thrombosis. Eleven cost-effectiveness analysis demonstrate that the addition of bevacizumab lead to higher medical cost and healthcare cost. In most countries involved in this review,chemotherapy plus bevacizumab is not cost-effective comparing with standard chemotherapy. However,the medical and healthcare cost of using bevacizumab is lower than cetuximab.ConclusionThe addition of bevacizumab significantly increases survival benefits and slightly leads to more adverse events.Due to higher cost of bevacizumab,it is not cost-effective therapy for mCRC patients. According to the potential considerable differences on economic status,epidemiology,clinical effectiveness,the generalizability of included meta-analyses and cost-effectiveness analyses need to be taken into account. Analyses based on China local data should be done in the future.

Bevacizumab;Metastatic colorectal cancer;Cost-effectiveness;Research

R735.3+7;R956

A

1673-5846(2014)01-0009-07

1北京大學中國衛(wèi)生經(jīng)濟研究中心，北京 100871

2北京大學國家發(fā)展研究院，北京 100871