激素治療感染性休克患者的預后分析

顧秀菲 曹相原

感染性休克嚴重威脅著患者的生命安全，迄今為止仍是ICU常見的死亡原因之一。小劑量激素治療感染性休克患者仍存在爭議，本文對重癥病房收治的78例感染性休克患者激素治療的預后和并發(fā)癥進行回顧性評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年1月-2013年12月在本院綜合ICU進行治療的感染性休克患者177例，排除年齡小于18歲者；孕婦；12個月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素進行治療大于2周者；ICU住院時間不足24 h者。177例感染性休克患者中男121例，女56例；平均年齡（58.0±17.5）歲；其中外科手術后患者111例，包括多發(fā)傷或復合傷18例、腦外傷或腦血管意外4例、胸腹部腫瘤切除術15例、肝臟、膽囊手術10例、腹腔手術47例、骨科手術10例、產(chǎn)科手術后4例、其他外科手術3例；非手術患者66例，包括急性呼吸衰竭45例、心血管系統(tǒng)疾病4例、心肺復蘇術后3例、急性重癥胰腺炎12例、其他2例；患者APACHEⅡ評分為（23.2±4.6）分，SOFA評分為（11.1±3.9）分；其中28 d生存率為57.6%，總死亡率為45.8%。根據(jù)是否應用激素治療將患者分為激素治療組78例和非激素治療組99例，激素治療組的皮質(zhì)醇水平為（17.8±14.1）μg/dL低于非激素治療組的（26.8±15.5）μg/dL，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組患者的年齡、平均動脈壓（MAP）、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、血乳酸值等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組病情程度指標的比較（s）

表1 兩組病情程度指標的比較（s）

白細胞（×109/L）激素治療組（n=78）60.9±17.2 17.8±14.1 74.2±11.5 21.7±4.8 10.2±4.0 5.0±4.6 16.1±7.9非激素治療組（n=99）57.1±17.4 26.8±15.5 75.9±10.8 22.5±4.6 10.4±3.8 5.5±5.2 16.0±8.5 t值 1.632 -3.397 1.131 0.226 0.481 1.206 0.028 P值 0.104 0.001 0.259 0.226 0.631 0.229 0.978組別 年齡（歲）皮質(zhì)醇（μg/dL）MAP（mm Hg）APACHEⅡ評分（分）SOFA評分（分）血乳酸（mmol/l）

1.2 治療方法 非激素治療組給予常規(guī)治療，常規(guī)治療的干預原則遵照2008年膿毒癥休克指南，但排除激素治療；激素治療組給予常規(guī)治療和氫化可的松琥珀酸鈉，氫化可的松琥珀酸鈉每日用量不超過300 mg，連續(xù)靜脈注射<7 d。分析兩組年齡、皮質(zhì)醇水平、平均動脈壓（MAP）、既往健康評價系統(tǒng)Ⅱ評分（APACHEⅡ評分）、序貫器官衰竭估計（SOFA評分）、血乳酸值的差異，比較兩組患者的預后及并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.3 評定標準 感染性休克診斷標準參照1992年美國胸科醫(yī)師協(xié)會和重癥醫(yī)學會提出的診斷標準，急性生理學評分和APACHE Ⅱ評分參照Knaus等[1]的標準，SOFA評分參照歐洲危重病學會標準[2]?；颊哳A后指標包括：7 d休克逆轉(zhuǎn)率、ICU住院日、總住院日、28 d生存率；并發(fā)癥指標：平均血糖、院內(nèi)感染發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 11.5統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料用（s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料用率表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組預后指標的比較 激素治療組的院內(nèi)感染發(fā)生率為51.3%，7 d休克逆轉(zhuǎn)率為57.7%，28 d生存率為71.8%，均高于非激素治療組的30.3%、39.4%、46.5%，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組的血糖、ICU住院日、總住院日方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表 2。

表2 兩組預后指標的比較

3 討論

感染性休克在重癥患者中普遍存在，迄今為止仍是ICU常見的死亡原因之一。盡管液體復蘇、抗感染和血管活性藥物廣泛應用，病死率仍高達30%~60%[3]。全世界有諸多研究努力試圖降低膿毒癥及膿毒癥休克的死亡率。其中關于激素治療感染性休克已經(jīng)經(jīng)歷了半個世紀的研究，伴隨著激素對于感染性休克的治療有了新的認識，也有一定的爭議。目前提出小劑量糖皮質(zhì)激素替代治療，可降低感染性休克腎上腺皮質(zhì)功能減退患者的28 d病死率和對血管活性藥物的依賴性。在感染性休克時，機體通過神經(jīng)體液調(diào)節(jié)產(chǎn)生應激反應，激活下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPAA）促進垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素增加，從而促進腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)醇（主要為氫化可的松）的增加[4]。這種應激是機體應對疾病的一種適應反應，且有助于維持機體細胞和器官內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。但嚴重疾病狀態(tài)下，腎上腺已經(jīng)處于高負荷運轉(zhuǎn)狀態(tài)，皮質(zhì)醇的增加相對于其應激所需水平仍不足，且皮質(zhì)醇的代謝和利用受到嚴重影響，出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素受體抵抗，靶器官對皮質(zhì)醇利用障礙，即相對性腎上腺皮質(zhì)功能不全（relative adrenal insufficiency，RAI）。感染性休克患者發(fā)生RAI的幾率較高，2002年Annane等[5]的報道指出，膿毒癥休克時相對腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)病率可高達76%，這為激素應用提供了理論依據(jù)，但RAI的診斷標準不一致。目前對于RAI的診斷依據(jù)為：基礎皮質(zhì)醇<150 g/L；嚴重低蛋白血癥時（最好測定血清游離皮質(zhì)醇濃度），游離皮質(zhì)醇<20 g/L[15]。本研究發(fā)現(xiàn)激素治療組患者的皮質(zhì)醇水平明顯低于非激素治療患者的皮質(zhì)醇水平（P<0.05），且激素治療組中80%患者的皮質(zhì)醇的平均水平低于20 μg/dL，平均皮質(zhì)醇水平在（17.8±14.1）μg/dL，因此，對于皮質(zhì)醇水平低于20 μg/dL的感染性休克患者可以給予小劑量的激素替代治療。

1991年Schneider等[6]首次提出：對感染性休克的患者，可給予生理劑量而非治療劑量。在此基礎上，2002年Annane等[5]進行了多中心的隨機雙盲對照研究，選擇了法國19家ICU共299例感染性休克患者，治療組給予小劑量、長療程糖皮質(zhì)激素替代治療（氫化可的松50 mg，每6小時1次，氟氫可的松50 μg，每24小時1次，共7 d）后，部分休克逆轉(zhuǎn)，血管活性藥物撤離，病死率（53%vs63%）降低，同時沒有產(chǎn)生不良反應。盡管初步的研究和相關的薈萃分析證實了小劑量糖皮質(zhì)激素對感染性休克的療效，但隨后被寄予厚望的CORTICUS研究卻沒有取得預期效果[7]。該研究結果顯示，氫化可的松并不能降低感染性休克的病死率和休克好轉(zhuǎn)率。2010年Annane等[8]的研究顯示：糖皮質(zhì)激素組的休克逆轉(zhuǎn)時間顯著減少，但無論ACTH刺激試驗反應如何，氫化可的松并不能降低感染性休克的病死率。Sligl等[9]與2009年發(fā)表的系統(tǒng)評價和薈萃分析認為，糖皮質(zhì)激素應用于感染性休克似乎是安全的，能顯著提高7 d休克逆轉(zhuǎn)率，但未能降低28 d病死率。Groeneveld等[10]認為，不能放棄小劑量糖皮質(zhì)激素（200~300 mg/d）在充分的液體復蘇和血管升壓藥治療后，仍呈低血壓狀態(tài)的感染性休克患者的應用，且應用越早越好。2012年Cohen等[11]進行的薈萃分析結果顯示，低劑量的氫化可的松能夠改善患者的7 d和28 d休克逆轉(zhuǎn)率，但并不能降低患者的28 d病死率。本研究發(fā)現(xiàn)激素治療組7 d休克逆轉(zhuǎn)率和28 d生存率明顯高于非激素治療組（P<0.05），表明激素應用能夠明顯提高患者7 d休克逆轉(zhuǎn)率和28 d生存率；但此研究發(fā)現(xiàn)兩組患者的ICU住院日和總住院日比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），考慮原因為與本研究中患者的疾病嚴重以及放棄治療有關。

2009年Annane等[12]發(fā)表在JAMA的一篇文章系統(tǒng)評價研究了17個隨機臨床試驗和3個半隨機試驗，結果發(fā)現(xiàn)激素治療并不能影響感染性休克患者的病死率，但能夠引發(fā)高血糖癥，增加再發(fā)感染的發(fā)生率。2011年Roquilly等[13]在法國進行的一項多中心隨機對照研究，納入了149例多發(fā)傷的患者，治療組和對照組28 d內(nèi)發(fā)生呼吸機相關性肺炎的比率差異有統(tǒng)計學意義（35.6%vs51.3%，P=0.007）。激素治療能夠增加感染性休克患者的再發(fā)感染發(fā)生率和高血糖發(fā)生率。其中血糖波動是重癥患者28 d死亡的獨立危險因素[14]；同時還可興奮交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)，且使胃黏膜缺血及胃酸分泌增加，導致應激性潰瘍的發(fā)生，增加病情的嚴重程度，患者的死亡率亦明顯增加[15]。本研究顯示激素治療組的院內(nèi)感染發(fā)生率明顯高于非激素治療組（P<0.05），但激素治療組的初始血糖與非激素組的初始血糖無明顯差異（P>0.05），表明激素治療能夠增加再發(fā)感染的發(fā)生率，但并不會增加患者的高血糖風險，考慮原因可能為：（1）本科患者所用的激素為輕化可的松琥珀酸鈉，此類激素為皮質(zhì)類固醇激素，同時具有糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素活性[16]，對于患者血糖的影響較弱；（2）激素治療明顯減輕患者的炎癥反應，并抵銷了患者的部分胰島素抵抗。

總之，感染性休克在重癥患者中較常見，為降低感染性休克的死亡率，激素治療仍是較重要的輔助治療手段，本研究結果顯示對于存在相對性皮質(zhì)功能不足的感染性休克患者給予氫化可的松和琥珀酸鈉治療，盡管能夠明顯提高患者的7 d休克轉(zhuǎn)率和28 d生存率，但其也明顯增加了院內(nèi)感染的發(fā)生率，但氫化可的松和琥珀酸鈉治療并不能夠引起初始血糖升高。為降低感染性休克的病死率，仍然需要開展更多的基礎和臨床研究。同時本研究仍存在以下不足之處：（1）樣本量較少仍需進一步擴大樣本量；（2）由于臨床條件所限，有的患者應用激素前并未測定皮質(zhì)醇的水平；（3）本研究為回顧性的研究，存在必然的缺陷性與局限性。

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