含多西環(huán)素的四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌的療效

溫晉鋒，王伯軍，丁勇，郭利華，胡桂梅，葉國良

（寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，寧波 315020）

含多西環(huán)素的四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌的療效

溫晉鋒，王伯軍，丁勇，郭利華，胡桂梅，葉國良

（寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，寧波 315020）

目的觀察多西環(huán)素、阿莫西林聯(lián)合雷貝拉唑、膠體果膠鉍方案根除幽門螺桿菌（Hp）的療效。方法選取初次治療患者150例，隨機(jī)分為觀察組（阿莫西林膠囊＋多西環(huán)素膠囊）50例、對(duì)照組A 50例（阿莫西林膠囊＋克拉霉素分散片）和對(duì)照組B 50例（阿莫西林膠囊＋左氧氟沙星片），聯(lián)合雷貝拉唑腸溶片、膠體果膠鉍膠囊，左氧氟沙星為1次／d，其他藥物均為2次／d，療程14 d。根除治療失敗后補(bǔ)救治療患者60例，隨機(jī)分為觀察組（阿莫西林膠囊＋多西環(huán)素膠囊）30例，對(duì)照組（根據(jù)藥敏結(jié)果選擇兩組敏感抗生素）30例，聯(lián)合雷貝拉唑腸溶片和膠體果膠鉍膠囊，2次／d，療程均為14 d。療程結(jié)束4周以后復(fù)查13C呼氣試驗(yàn)，觀察Hp根除率、不良反應(yīng)和成本-效果比。結(jié)果初次治療患者觀察組、對(duì)照組A、對(duì)照組B根除率分別為88.00%、70.00%、82.00%（ITT）和91.60%、74.47%、85.11%（PP），觀察組與對(duì)照組A相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組成本-效果比低于兩組對(duì)照；根除治療失敗后補(bǔ)救治療，觀察組與對(duì)照組根除率為70.00%、77.78%（ITT）和66.67%、71.43%（PP），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組成本-效果比高于對(duì)照組。不良反應(yīng)均少見且輕微。結(jié)論多西環(huán)素、阿莫西林聯(lián)合雷貝拉唑、膠體果膠鉍方案根除幽門螺桿菌療效較好。

幽門螺桿菌；多西環(huán)素；阿莫西林；治療結(jié)果

幽門螺桿菌（Hp）是慢性活動(dòng)性胃炎、消化性潰瘍、胃癌及胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（MALT）的主要致病因素［1-2］。隨著近年來幽門螺桿菌多種抗生素耐藥導(dǎo)致根除治療失敗率明顯升高，而且不同地區(qū)幽門螺桿菌耐藥率也不盡相同［3-4］，選擇一種適合本地區(qū)的根除治療方案十分重要。我們根據(jù)前期對(duì)本地區(qū)的幽門螺桿菌耐藥情況篩選出多西環(huán)素、阿莫西林，聯(lián)合雷貝拉唑、膠體果膠鉍組成四聯(lián)療法，觀察該方案作為一線方案、根除治療失敗后的補(bǔ)救治療方案的療效、安全性及成本 -效果分析（C／E），擬發(fā)現(xiàn)一種適合本地區(qū)的安全、有效的治療方案，提高本地區(qū)臨床幽門螺桿菌根除治療療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年5月至2013年10月在我院消化內(nèi)科門診就診、符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者210例。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～62歲；（2）Hp陽性的慢性胃炎或無并發(fā)癥的胃潰瘍、十二指腸球部潰瘍患者；（3）所有入選者的診斷都必須通過胃鏡檢查獲得；（4）胃鏡下黏膜組織切片染色、Hp培養(yǎng)和13C呼氣試驗(yàn)，三者任兩項(xiàng)陽性者；（5）初次治療者既往未接受過正規(guī)的Hp根除治療，既往根除治療失敗者距離上次根除治療2月以上；（6）患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療前4周使用過抗生素、鉍劑或者治療前2周使用過H2受體阻滯劑和質(zhì)子泵抑制劑（PPI）者；（2）妊娠或哺乳期的婦女；（3）患者同時(shí)存在其他影響本研究評(píng)價(jià)的嚴(yán)重疾病，如肝臟疾病、腎臟疾病、惡性腫瘤等；（4）對(duì)本研究藥物過敏者；（5）患者不能正確表達(dá)主訴及不能合作本試驗(yàn)者，如精神病或嚴(yán)重神經(jīng)官能癥等。

1.2 方法

1.2.1 治療藥物 雷貝拉唑腸溶片（20 mg／粒，四川迪康公司生產(chǎn)），膠體果膠鉍膠囊（100 mg／粒，浙江昂立康制藥公司生產(chǎn)），多西環(huán)素片（100 mg／粒，廣東省永信藥品工業(yè)公司生產(chǎn)），阿莫西林膠囊（250 mg／粒，香港澳美制藥公司生產(chǎn)），左氧氟沙星片（500 mg／粒，上海第一三共制藥公司生產(chǎn)），克拉霉素片（250 mg／粒，山東辰欣藥業(yè)公司生產(chǎn)）。

1.2.2 治療方案 初次治療患者150例，男性87例，女性63例，年齡18～60歲，平均（43.6±15.8）歲，150例患者隨機(jī)分為觀察組（阿莫西林膠囊1.0 g＋多西環(huán)素膠囊0.1 g＋雷貝拉唑腸溶片20 mg＋膠體果膠鉍膠囊0.3 g，2次／d）、對(duì)照組A（阿莫西林膠囊1.0 g＋克拉霉素分散片0.5 g＋雷貝拉唑膠囊20 mg＋膠體果膠鉍膠囊0.3g，2次／d）、對(duì)照組B（阿莫西林膠囊1.0 g＋雷貝拉唑腸溶片20 mg＋膠體果膠鉍膠囊0.3 g，2次／d＋左氧氟沙星片0.5 g，1次／d），療程均為14 d，每組50例，各組間性別比、年齡、病種差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。根除治療失敗后補(bǔ)救治療患者60例，男性37例，女性23例，年齡35～62歲，平均（42.8± 13.1）歲，隨機(jī)分為觀察組（阿莫西林膠囊1.0 g＋多西環(huán)素膠囊0.1 g＋雷貝拉唑腸溶片20 mg＋膠體果膠鉍膠囊0.3 g，2次／d），對(duì)照組（根據(jù)藥敏結(jié)果選擇兩組敏感抗生素＋雷貝拉唑腸溶片20 mg＋膠體果膠鉍膠囊0.3 g，2次／d），療程均為14 d，兩組各30例，兩組間性別比、年齡、病種差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2.3 Hp根除療效評(píng)價(jià) 所有患者在治療結(jié)束至少4周，停用PPI至少2周后復(fù)查13C呼氣試驗(yàn)，陰性為根除治療成功，陽性為失敗。采用按意向治療（ITT）分析和按治療方案（PP）分析兩種方法評(píng)價(jià)根除率，ITT分析包括所有至少服用一次治療量的患者，PP分析包括按規(guī)定完成研究方案和隨訪的患者。1.2.4 不良反應(yīng)評(píng)估 治療結(jié)束時(shí)和治療結(jié)束后4周隨訪，了解患者有無口腔異味、納差、惡心、腹瀉、便秘、皮疹等不良反應(yīng)。

1.2.5 成本計(jì)算 比較成本-效果比（C／E）。成本C為每位患者1個(gè)療程的總藥物費(fèi)用，效果為對(duì)應(yīng)方案的根除率。C／E比值越小，代表單位效果所需的成本越低，說明該方案實(shí)施就越有益。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

表1 三組方案根除療效比較

2 結(jié)果

2.1 含多西環(huán)素的四聯(lián)方案作為初次根除治療療效分析

2.1.1 三組方案的Hp根除率比較 治療組、對(duì)照組A、對(duì)照組B分別失訪2、3、3例，最后符合方案分析患者142例，三組Hp根除率見表1。

2.1.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 三組藥物不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為口腔異味、惡心、乏力、納差、頭暈等，患者基本都能耐受，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，停藥后癥狀均可消失，見表2。

表2 三組方案不良反應(yīng)比較［例（%）］

2.1.3 三組方案的成本-效果分析 觀察組成本-效果比明顯低于兩組對(duì)照組，見表3。

表3 三組方案成本-效果分析

2.2 含多西環(huán)素的四聯(lián)方案作為根除治療失敗后補(bǔ)救治療的療效分析

2.2.1 兩組方案的Hp根除率比較 治療組、對(duì)照組分別失訪3例和2例，最后符合方案分析患者55例，兩組Hp根除率見表4。

表4 兩組補(bǔ)救治療方案根除療效比較

2.2.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 兩組藥物不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為口腔異味、惡心、乏力、納差、頭暈等，患者基本都能耐受，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，停藥4周隨訪癥狀均可消失，見表5。

表5 兩組補(bǔ)救治療方案不良反應(yīng)比較［例（%）］

2.2.3 兩組方案的成本-效果分析 見表6。

表6 兩組補(bǔ)救治療方案成本-效果分析

3 討論

阿莫西林作為根除Hp一線藥物多年，原發(fā)耐藥及根除治療失敗后的既往耐藥率極低，故近年來仍作為根除治療的首選藥物［5-6］。多西環(huán)素是一種廣泛應(yīng)用于多種感染的四環(huán)素類抗生素，抗菌譜與四環(huán)素相似，而抗菌活性提高了4～8倍［7］，研究發(fā)現(xiàn)在一次或多次根除失敗的患者中分離出的Hp菌株不對(duì)多西環(huán)素產(chǎn)生繼發(fā)耐藥［8］，而且在合并甲硝唑和克拉霉素耐藥的Hp菌株感染的患者中使用多西環(huán)素，根除率可達(dá)91%。Cammarota等［5］采用奧美拉唑、鉍劑、阿莫西林聯(lián)合多西環(huán)素的7天療法根除率高達(dá)90%以上，Chi等［9］采用奧美拉唑、鉍劑、阿莫西林聯(lián)合多西環(huán)素對(duì)常規(guī)三聯(lián)治療失敗耐藥者同樣有理想的治療效果。

所以結(jié)合本地實(shí)際情況，我們選出耐藥率低的多西環(huán)素、阿莫西林作為根除方案中的兩種抗生素聯(lián)合雷貝拉唑、膠體果膠鉍組成四聯(lián)療法，觀察其對(duì)初次根除治療患者的療效和根除治療失敗后的補(bǔ)救治療的療效，發(fā)現(xiàn)對(duì)于初次治療患者該方案根除率高達(dá)88.00%（ITT）和91.60%（PP），高于兩組對(duì)照組，且與克拉霉素＋阿莫西林組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)于根除治療失敗后的補(bǔ)救方案其療效與根據(jù)藥敏選擇抗生素治療的療效無差異，但降低了患者治療費(fèi)用，且不良反應(yīng)輕微，容易被患者接受，適合在本地區(qū)臨床使用。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌學(xué)組／全國幽門螺桿菌研究協(xié)作組.第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告［J］.中華消化雜志，2012，32（10）：655-661.

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［3］ 許健波，朱以軍，單小云.幽門螺桿菌臨床分離株的耐藥性分析［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2013，23（10）2507-2508.

［4］ Malfertheiner P，Megraud F，O＇Morain C，et al.Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection：the Maastricht IIIConsensus Report［J］.Gut，2007，56（6）：772-781.

［5］ Cammarota G，Martino A，PirozziG，et al.High efficacy of 1-week doxycycline and amoxicillin-based quadruple regimen in a culture-guided，third-line treatment approach for Helicobacter pylori infection［J］.Aliment Pharmacol T-her，2004，19（7）：789-795.

［6］ Ben Mansour K，Burucoa C，ZribiM，et al.Primary resistance to clarithromycin，metronidazole and amoxicillin of Helicobacter pylori isolated from Tunisian patients with peptic ulcers and gastritis：a prospectivemulticentre study［J］.Ann Clin Microbiol Antimicrob，2010，9（1）：22.

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［9］ Chi CH，Lin CY，Sheu BS，et al.Quadruple therapy containing amoxicillin and tetracycline is an effective regimen to rescue failed triple therapy by overcoming the antimicrobial resistance of Helicobacter pylori［J］.Aliment Pharmacol Ther，2003，18（3）：347-353.

The efficacy and feasibility of doxycycline-based quad rup le regim enin the eradication treatm ent of helico-bacter pylori

WEN Jinfeng，WANGBojun，DINGYong，GUO Lihua，HU Guimei，YEGuoliang
（Department of Gastroenterology，the Affiliated Hospital of Ningbo University，Ningbo 315020，China）

YEGuoliang，Email：ndfyygl＠163.com

ObjectiveTo assess the efficacy and feasibility of Doxycycline-based quadruple regimen for the eradication of Helicobacter pylori.MethodsA total of 150 H.pylori-positive patients were randomly collected and divided into the treatmentgroup（doxycycline and amoxicillin），the control group A（clarithromycin and amoxicillin）and the control group B（levofloxacin and amoxicillin）.60 patients who had a failed course of initial eradication therapy were randomly divide into the treatmentgroup（doxycycline and amoxicillin）and the control group（two sensitive antibiotics）.All patients were treated with rabeprazole and colloidal bismuth pectin capsules，twice a day for 14 days.The adverse effects，efficacy and cost-effectiveness were recorded during the course of treatment，the eradication rate of H.pyloriwas assessed by 13C-urea breath test（UBT）4 weeks after the therapy.ResultsThe resultof ITT and PP analysis showed that the eradication rates for patientswith initial therapy were 88.00%and 91.60%in the treatment group，70.00%and 74.47%in the control A group，82.00%and 85.11%in the control B group.As for the rescue therapy，the eradication rate were 70.00%and 77.78%in the treatment group，66.67%and 71.42% in the control group.The eradication rate of treated group was significantly differenct from the control group A（P＜0.05）.As for the rescue therapy，the eradication rates were 70.00%and 77.78%in the treatment group，66.67% and 71.42%in the control group.The efficacy and cost-effectiveness in treatment group was significantly higher than that in the control group.All side effectswere slight and mild.ConclusionDoxycycline-based quadruple regimen is a safe and effective eradication therapy for the initial treatmentand patientswho have failed eradication courses.

Helicobacter pylori；Doxycycline；Amoxicillin；Treatment outcome

R377

A

10.3969／J.issn.1672-6790.2014.03.004

2014-02-26）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生一般研究計(jì)劃（2012KYB238）；2013寧波市社會(huì)發(fā)展項(xiàng)目（2013C50042）

溫晉鋒，主治醫(yī)師，Email：wenjjff＠sina.com

葉國良，主任醫(yī)師，Email：ndfyygl＠163.com