大活絡(luò)膠囊治療急性腦梗死的療效觀察──附300例報道

徐評議 陳澤雄 陳朝俊 王藝東 吳 軍 蘇慶杰 張詳松 李建標

（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科，廣東 廣州 510080）

大活絡(luò)膠囊治療急性腦梗死的療效觀察──附300例報道

徐評議 陳澤雄 陳朝俊 王藝東 吳 軍 蘇慶杰 張詳松 李建標

（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科，廣東 廣州 510080）

目的觀察大活絡(luò)膠囊治療急性腦梗死的臨床療效。方法通過8家醫(yī)院進行多中心聯(lián)合觀察，按入院順序?qū)?00例急性腦梗死患者隨機分為治療組300例和對照組300例，兩組患者均接受阿司匹林100 mg，每日1次；靜脈滴注250 mL含30 mL復(fù)方血栓通注射液的生理鹽水，每日1次；治療組另口服6顆大活絡(luò)膠囊，每日3次；14 d為1個療程，2個療程間停藥7 d，兩組皆治療2個療程，視患者病情及并發(fā)癥給予腦保護、脫水、降血壓、降糖等對癥治療，未使用除阿司匹林外其他影響血液流變學(xué)的藥物。結(jié)果與對照組相比，治療組總有效率明顯增高（93.00% Vs 87.67%，P＜0.05），NIHSS神經(jīng)功能缺損評分明顯減少（5.22±2.78 Vs 5.91±2.02，P＜0.05），中醫(yī)癥候積分明顯減少（肢體活動不遂、語言蹇澀、口舌歪斜、感覺異常P＜0.01，舌苔脈象P＜0.05），腦梗死體積明顯減?。?0.22±4.37 Vs 11.51±3.98，P＜0.01），全血黏度明顯下降（9.07±1.22 Vs 9.51±1.01，P＜0.05），血纖維蛋白原含量明顯下降（4.10±0.68 Vs 4.39 ±0.44，P＜0.05），紅細胞聚集指數(shù)明顯下降（39.71±3.96 Vs 42.56±4.43，P＜0.05），血膽固醇及三酰甘油明顯降低（6.00±0.95 Vs 6.23 ±0.67， 1.72±0.69 Vs 1.94±0.91，P＜0.05），共出現(xiàn)不良反應(yīng)5例，其中2例輕度頭痛，3例輕度惡心。結(jié)論大活絡(luò)膠囊治療急性腦梗死療效明顯，不良反應(yīng)少。

大活絡(luò)膠囊；急性腦梗死

急性腦中風(fēng)是威脅人們健康的主要疾病之一，目前尚無理想治療方法，其病死率、致殘率較高。腦梗死是指由于腦部血液供應(yīng)障礙，缺血、缺氧引起局限性腦組織的缺血性壞死或腦軟化。起病急驟，腦損害3～5 d后達到高峰，多有偏癱、言語不利等癥狀[1]。流行病學(xué)抽樣調(diào)查顯示，我國腦梗死的發(fā)病率達205～504/10萬[2]。腦梗死發(fā)生后，腦神經(jīng)元發(fā)生細胞性水腫、壞死，細胞能量代謝逐漸衰竭，導(dǎo)致細胞膜的通透性增加。目前，對腦梗死的發(fā)病機制和治療的研究發(fā)現(xiàn)，血流一旦阻斷，腦神經(jīng)元8～10 min后將發(fā)生不可逆性損害，故腦梗死的早期治療，主要為治療時間窗內(nèi)改善腦組織的微循環(huán)，阻止再灌注損傷，以預(yù)防缺血區(qū)半暗帶進一步發(fā)展[3]。研究表明，傳統(tǒng)中成藥在改善腦部血液供應(yīng)，防治腦梗死方面具有獨特療效。大活絡(luò)膠囊是中國傳統(tǒng)中醫(yī)藥，已在全國應(yīng)用多年，有顯著抑制血栓形成、擴張血管、舒筋活絡(luò)等多方面生物學(xué)效應(yīng)[4]，為評估其對急性腦梗死的療效，我們在廣東省和海南省聯(lián)合多家醫(yī)院進行了一項多中心病例-對照研究。

1 資料與方法

1.1 病例資料：2011年10月至2013年10月各醫(yī)院門診及收住院急性腦梗死患者，入組標準：①發(fā)?。? d；②診斷符合1996年全國腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的各類腦血管病診斷標準（中華神經(jīng)科學(xué)會，中華神經(jīng)外科學(xué)會.腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：381-384），也符合中風(fēng)病中醫(yī)診斷標準；③臨床癥狀表現(xiàn)為突發(fā)偏身肢體活動障礙，觸痛覺障礙，或伴言語障礙，可進食口服藥物；④患者及家屬拒絕溶栓治療。排除標準：①短暫性腦缺血發(fā)作者；②后循環(huán)腦梗死患者；③經(jīng)查實由腦腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲病、代謝障礙、風(fēng)濕性心臟病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┘捌渌呐K病合并心房顫動引起腦栓塞者；④合并腦出血者；⑤合并肝、腎、造血系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴重系統(tǒng)性原發(fā)性疾病者，精神病患者，妊娠或哺乳期婦女；⑥血膽固醇高于7.5 mmol/L，血三酰甘油高于2.5 mmol/L；⑦嚴重肺部或泌尿系統(tǒng)感染、消化道出血、心律失常等并發(fā)癥患者；⑧對血栓通或大活絡(luò)膠囊成分過敏者。

1.2 治療方法：對照組患者給予阿司匹林100 mg，依達拉奉30 mg，并靜脈滴注250 mL含30 mL復(fù)方血栓通注射液的生理鹽水，每日1次；治療組另口服6顆大活絡(luò)膠囊（江西藥都藥業(yè)有限公司），每日3次，持續(xù)2個療程；14 d為1個療程，2個療程間停藥7 d。根據(jù)患者的病情輕重及并發(fā)癥嚴重程度，另給予控制血壓、顱內(nèi)壓脫水、抗感染或降血糖等治療。除阿司匹林、依達拉奉、血栓通外，未使用其他擴張血管藥，禁止使用腦細胞代謝活化藥及其他影響血液流變學(xué)的藥物。所有入組患者均記錄藥物治療期間的不良反應(yīng)，詳細記錄其發(fā)生時間和不同癥狀。

1.3 療效評定

1.3.1 患者治療前、后參照《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準》（1995年，全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議）進行神經(jīng)功能缺損評分[5]。根據(jù)患者神經(jīng)功能缺損積分值的減少，醫(yī)師可以真實記錄患者的神經(jīng)功能改善情況：基本痊愈：評分減少約91%～100%，病殘程度0級；顯著進步：評分減少約46%～90%，病殘程度1～3級；進步：評分減少約18%～45%；評分無變化：減少約17%；惡化：評分減少或增多18%以上；死亡。基本痊愈、顯著進步、進步病例相加除以100%為總顯效率。

1.3.2 參照美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）[6]對患者進行治療前、后的各項神經(jīng)功能缺損進行評分，觀察指標分別為神志、語言及運動功能，感覺、神經(jīng)系統(tǒng)體征等。

1.3.3 參照中風(fēng)病中醫(yī)癥候量表[7]對患者進行治療前后的神經(jīng)功能缺損評分觀察指標（包括肢體活動不遂，口舌歪斜，語言謇澀或不語，感覺異常，舌苔脈象）。其中神志、語言、運動功能采用記分法為：神志狀態(tài)：神志清醒0分；神志恍惚1分；神志迷蒙（嗜睡，呼之答不確切）2分；神昏3分；昏憒4分。語言表達：正常0分；一般表達：命名不能1分；說話成句而表達不全2分；不能說單詞、詞組3分；語言不能或基本不能4分。肩關(guān)節(jié)：正常0分；上舉正常但肌力差1分；上舉平肩或略過肩2分；上舉不到肩3分；不能動或前后略擺動4分。指關(guān)節(jié)：正常0分；手指分別動作有效而肌力差1分；握拳伸指2分；屈指、握成拳不會伸3分；不會動4分。髖關(guān)節(jié)：正常0分；抬高45°以上1分；不足45°者2分；擺動能平移3分；不能動4分。趾關(guān)節(jié)：正常0分；伸屈自如但力弱1分；伸屈不全2分；略動3分；不能動4分。綜合功能：生活能自理，自由交談0分；獨立生活，簡單勞動而有部分功能不全1分；可行走，部分自理，尚需人輔助2分；可站立邁步，需人隨時照料3分；臥床4分。

1.3.4 對所有腦梗死患者進行治療前后顱腦CT檢查并參照多田公式[8]計算腦梗死體積（即腦梗死體積=π/6×長×寬×掃描層數(shù)）。檢查所有腦梗死患者的治療前后的生化指標：血常規(guī)、肝腎功能、血液流變學(xué)、血膽固醇、血三酰甘油等。所有檢查結(jié)果進行對比分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法：運用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，χ2檢驗分析計數(shù)資料，計量資料用）表示，對照組和治療組組間均數(shù)比較采用秩和檢驗或者獨立樣本t檢驗；治療前后比較采用配對秩和檢驗或配對t檢驗，P＜0.05為明顯差異。

2 結(jié) 果

2.1 所有患者按入院順序隨機分為治療組和對照組，治療組入組共300例，其中男性155例，女性145例，年齡55～81歲，平均62.5歲；對照組入組共300例，其中男性152例，女性148例，年齡53～82歲，平均59.3歲。詳細記錄所有患者年齡，性別，既往史，現(xiàn)病史，病程，用藥史。對所有入組患者，應(yīng)用美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分（NationalInstitute of Health Stroke scale，NIHSS）及中醫(yī)癥候評分，進行顱腦MRI掃描分析以計算患者的腦梗死體積。所有患者治療前后的詳細結(jié)果如下。

2.2 治療組和對照組的臨床療效比較：臨床神經(jīng)功能缺損程度評分：300例治療組患者基本痊愈、顯著進步、總有效率明顯多于對照組（表1）。

表1 治療組和對照組患者的臨床療效比較（n）

美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）：治療前，300例治療組和對照組的NIHSS積分無明顯差異，治療后治療組的NIHSS積分明顯低于對照組（表2）。

中醫(yī)癥候積分：治療前，300例治療組和對照組積分無明顯差異，治療后治療組的臨床各癥狀積分明顯低于對照組（表3）。

表2 治療組和對照組患者治療前后NIHSS積分比較

表2 治療組和對照組患者治療前后NIHSS積分比較

注：a與本組治療前相比，P＜0.01；b與對照組相比，P＜0.05

表3 治療組和對照組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較

表3 治療組和對照組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較

注：a與本組治療前相比，P＜0.01；b與對照組相比，P＜0.01；c與對照組相比，P＜0.05

?

2.3 治療組和對照組治療前后的腦梗死體積比較：治療前，300例治療組和對照組腦梗死體積無明顯差異，治療后與對照組相比，治療組的腦梗死體積明顯減?。ū?）。

表4 治療組和對照組患者治療前后梗死體積比較

表4 治療組和對照組患者治療前后梗死體積比較

注：a與本組治療前相比，P＜0.01；b與對照組相比，P＜0.01

2.4 治療組和對照組患者的治療前后血液流變學(xué)指標比較：治療前，300例治療組和對照組患者血液流變學(xué)指標無明顯差異。治療后，與對照組相比，300例治療組患者的血液流變學(xué)指標（全血黏度、血漿比黏度、纖維蛋白原、紅細胞聚集指數(shù)）明顯下降（表5）。

表5 治療組和對照組患者治療前后血液流變學(xué)指標比較

表5 治療組和對照組患者治療前后血液流變學(xué)指標比較

注：a：與本組治療前相比，P＜0.01；b：與對照組相比，P＜0.05

2.5 治療組和對照組患者治療前后血脂比較：治療前，300例治療組和對照組患者血脂無明顯差異；治療后，與對照組相比，治療組患者的膽固醇和三酰甘油水平均明顯下降（表6）。

表6 治療組和對照組患者治療前后血脂變化

表6 治療組和對照組患者治療前后血脂變化

注：a：與本組治療前相比，P＜0.05；b：與對照組相比，P＜0.05

2.6 不良反應(yīng)：治療期間，300例治療組患者出現(xiàn)2例輕度頭痛，3例惡心，均未予特殊醫(yī)療處理，堅持完藥物治療療程，停藥后患者不良反應(yīng)消失，基本恢復(fù)正常。兩組治療前后的血常規(guī)、肝功能、腎功能比較，數(shù)值無明顯變化。

3 討 論

研究表明，在腦梗死急性期，適當中醫(yī)藥治療對患者的康復(fù)與預(yù)后具積極意義。中醫(yī)學(xué)認為，高血脂、動脈粥樣硬化，血液流變異常及纖維蛋白原增高均可導(dǎo)致氣虛血瘀，腦絡(luò)受阻，引起缺血性中風(fēng)。其治療宜以益氣活血為主。丹參、紅花等可顯著改善下肢癱瘓，在腦梗死急性期和神經(jīng)功能康復(fù)中均具獨到的作用[9-11]。在方劑應(yīng)用上，由丹參、紅花配制的具活血化瘀功能的丹紅注射液，已證實可降低血液黏滯度、改善微循環(huán)、抗氧化損傷與抑制炎癥，臨床療效顯著[12]；以補氣活血為主的益氣活血通脈湯含黃芪、黨參、丹參等，在改善血液凝集狀態(tài)與緩解腦組織缺血缺氧的狀態(tài)上，具有良好療效[13]；而對風(fēng)、痰、淤所致的缺血性中風(fēng)，含天麻、水蛭、浙貝母等的熄風(fēng)通絡(luò)顆粒除活血通絡(luò)、熄風(fēng)化痰外，尚可抑制神經(jīng)炎性反應(yīng)，改善患者神經(jīng)功能缺損[14]。此外，結(jié)合西藥治療的補陽還五湯在重癥腦梗死患者的治療上也取得確切療效。在單一中藥成分方面，丹酚酸B能改善缺血區(qū)的微循環(huán)，促進缺損神經(jīng)功能恢復(fù)；丹酚酸A可抑制線粒體脂質(zhì)過氧化，即丹參對腦梗死區(qū)的受損神經(jīng)細胞的能量代謝障礙、胞內(nèi)鈣超載、興奮性氨基酸含量增多具有一定抑制作用[15]。

研究表明，大活絡(luò)膠囊可改善多種腦中風(fēng)模型所致的缺血和再灌注性腦損傷。該藥具有擴張腦血管、減少血管通透性，增加血流量，并能使痙攣的血管得到有效松弛，改善腦缺血的低灌注，從而保護腦組織免受缺血損害。同時可清除自由基、發(fā)揮抗動脈硬化作用。而且，大活絡(luò)膠囊能抑制血小板、紅細胞聚集，從而增加微循環(huán)血氧含量、改善缺血腦細胞的氧供，縮小腦梗死面積[16]。

大活絡(luò)丸原名“大神效活絡(luò)丹”，以《部頒標準》為依據(jù)研制而成，包含紅參、白術(shù)、當歸、烏鞘蛇等共48味成分，可祛風(fēng)止痛，舒筋活絡(luò)，用于缺血性中風(fēng)引起的偏癱，在改善缺血性腦卒中患者的肌力方面具顯著療效[18]。動物實驗表明，大活絡(luò)丸可降低貓血壓，增加狗腦血流量，顯著延長家兔血小板聚集時間及降低血小板最大聚集率、黏附率，降低纖維蛋白原含量，并改善血管內(nèi)皮功能，抑制動脈粥樣硬化與血栓形成[19-20]。在大鼠腦缺血-再灌注模型中，大活絡(luò)丸明顯改善神經(jīng)功能缺損癥狀，提高善橫木行走能力及提高抓握力量[21]。臨床證實，急性腦卒中患者服用大活絡(luò)膠囊后，其血清中超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）降低，提示大活絡(luò)膠囊尚可能抑制炎性反應(yīng)?？傊种蒲ㄐ纬?，減少脂質(zhì)過氧化物，對抗自由基，降低炎性反應(yīng)，及促進神經(jīng)功能康復(fù)，是大活絡(luò)丸防治腦中風(fēng)的藥理基礎(chǔ)。

本研究發(fā)現(xiàn)，參照NIHSS神經(jīng)功能缺損評分，本治療組評分比對照組明顯下降，藥物總顯效率明顯優(yōu)于對照組。中醫(yī)癥候積分表明，治療組的肢體癱瘓、口舌斜、語言蹇澀、感覺障礙改善情況明顯優(yōu)于對照組，其顱腦CT示腦梗死體積較對照組明顯減少。此外，與對照組相比，治療組患者的血液流變學(xué)指標（全血黏度、血漿黏度、血細胞比容、纖維蛋白原、紅細胞聚集指數(shù)）明顯下降，而血常規(guī)、血細胞比容及肝、腎功能無明顯變化。我們還發(fā)現(xiàn)，治療組的血膽固醇和三酰甘油水平較對照組明顯下降，推測大活絡(luò)膠囊可能含有效降脂成分，干擾血脂代謝，通過抑制血膽固醇及血三酰甘油的合成來預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展。研究證明，大活絡(luò)膠囊含拮抗天然血小板活化因子（PAF）受體的重要成分，以獨特的結(jié)構(gòu)拮抗PAF，抑制血小板聚集，防止血栓擴大，改善血流動力學(xué)，增加腦血流量，通過抑制過氧化酶活性，增強谷胱甘肽氧化酶及超氧化物歧化酶活性，抑制細胞膜氧化酶生成，并清除體內(nèi)異常積蓄自由基，保護細胞膜，減輕腦缺血腦水腫。總之，我們的研究表明，兩組患者的臨床轉(zhuǎn)歸均趨向逐步恢復(fù)，對照組用復(fù)方血栓通注射液治療亦呈現(xiàn)一定程度的恢復(fù)，但治療組加用大活絡(luò)膠囊后，其腦梗死面積縮小及神經(jīng)功能缺損改善程度均優(yōu)于復(fù)方血栓通注射液。與血栓通對照相比，其顯效率及有效率差異明顯。臨床觀察也未發(fā)現(xiàn)大活絡(luò)膠囊有明顯毒不良反應(yīng)。該藥價格低廉，使用方便，是治療急性腦梗死，恢復(fù)“半暗帶”腦功能的有效藥物之一。

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