Wegener肉芽腫一例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

1 病例介紹

1.1病例資料 患者，男，61歲，2011年初體檢無異常，6月底出現(xiàn)左眼鞏膜充血紅腫，在外院診斷為鞏膜炎，予滴眼液治療。約1周后患者出現(xiàn)咳嗽，咳白色泡沫黏痰，外院胸部CT示兩肺多發(fā)散在結(jié)節(jié)(見圖1)。我院門診結(jié)合患者年齡及胸部CT高度懷疑肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，建議其到外院行正電子發(fā)謝計算機(jī)斷層顯像(PET-CT)檢查。PET-CT診斷為：(1)兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，氟代脫氧葡萄糖代謝不同程度增高，考慮右下肺基底段肺癌并肺內(nèi)轉(zhuǎn)移可能，不排除轉(zhuǎn)移瘤，請結(jié)合臨床，必要時穿刺活檢；(2)右下胸膜輕度增厚、粘連?；颊呶催M(jìn)行任何治療，仍有左眼鞏膜充血紅腫，咳嗽，咳白色泡沫黏痰，間斷發(fā)熱，體溫波動在38～39 ℃，伴有全身乏力，食納差，為進(jìn)一步明確診治于2011年7月8日到上海第二軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院就診，門診CT下定位行肺部結(jié)節(jié)穿刺術(shù)，取出條形物2條送檢。病理結(jié)果提示“右下葉壞死性肉芽腫性病變”，于2011年7月18日擬診“Wegener肉芽腫(Wegener′s granulomatosis,WG)”收住院。

1.2實驗室檢查 尿常規(guī)示：尿潛血(++)，白細(xì)胞(+)，尿蛋白(+)。紅細(xì)胞沉降率119 mm/h。C-反應(yīng)蛋白81.60 mg/L。腫瘤指標(biāo)：細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)1.69 μg/L，癌胚抗原1.66 μg/L，糖類抗原19-9(CA19-9)0.60 U/ml。糞常規(guī)、血常規(guī)、凝血系列、血電解質(zhì)、甲狀腺功能、肝腎功能均正常。鼻竇CT示：副鼻竇未見明顯異常。超聲檢查結(jié)果示：肝內(nèi)鈣化灶，膽囊息肉，雙側(cè)甲狀腺占位，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫部分伴囊性變可能。心電圖檢查結(jié)果示：竇性心律，正常心電圖。結(jié)核抗體測定陰性。自身免疫檢查結(jié)果示：抗核抗體1∶100，抗核抗體1∶1 000，抗核抗體1∶10 000均陰性。絲氨酸蛋白酶 3(proteinase 3,PR3)-抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)陰性；抗髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)-ANCA陽性；核周ANCA(p-ANCA)弱陽性；胞質(zhì)ANCA(c-ANCA)陰性。甲狀腺抗體陰性。抗酸染色鏡檢未見抗酸桿菌，結(jié)核菌素實驗(-)。頸椎MRI檢查結(jié)果示：右側(cè)椎動脈起始部可疑局部狹窄。24 h尿蛋白定量518 mg/24 h。復(fù)查尿常規(guī)檢查結(jié)果示：尿潛血(++)，白細(xì)胞(+)，尿蛋白(++)，尿紅細(xì)胞計數(shù)104.9個/μl，尿白細(xì)胞計數(shù)26.4個/μl。復(fù)查胸部CT結(jié)果示：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)。尿常規(guī)結(jié)果示：尿蛋白(+)，尿紅細(xì)胞計數(shù)91.7個/μl。肝腎功能結(jié)果示：總膽紅素7 μmol/L，白蛋白37 g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶55 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶28 U/L，γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶64 U/L，肌酐96 μmol/L。

1.3病理標(biāo)本檢查 門診CT下定位行肺部結(jié)節(jié)穿刺術(shù)送檢，病理結(jié)果示：右下葉壞死性肉芽腫性病變，急慢性炎細(xì)胞浸潤，多核組織細(xì)胞反應(yīng)，有微灶炎性壞死、纖維組織增生，可見2個管腔樣結(jié)構(gòu)，管壁水腫，纖維增生，正常管壁結(jié)構(gòu)消失，但未見纖維素樣壞死及明顯炎細(xì)胞浸潤。在B超引導(dǎo)下行經(jīng)皮右腎穿刺活檢術(shù)，分別送光鏡、免疫熒光檢查。腎臟病理結(jié)果示：局灶節(jié)段硬化性腎炎，伴“新月體”形成。

1.4治療過程 入院行相關(guān)檢查后，予頭孢替安抗感染，鹽酸氨溴索止咳化痰，予醋酸潑尼松40 mg，1次/d，奧美拉唑抑酸護(hù)胃，氨基酸鈣片防治骨質(zhì)疏松，治療后患者咳嗽、咳痰逐漸消失。復(fù)查24 h尿蛋白定量及尿常規(guī)，在B超引導(dǎo)下行經(jīng)皮右腎穿刺活檢

術(shù)送檢，結(jié)合病理結(jié)果，予醋酸潑尼松40 mg，1次/早，醋酸潑尼松20 mg，1次/晚，聯(lián)合環(huán)磷酰胺0.8 g靜滴，1次/月，輔以氨磷汀保護(hù)正常細(xì)胞，雷莫司瓊止吐，奧美拉唑抑酸護(hù)胃。經(jīng)治療病情好轉(zhuǎn)(見圖2)。出院后，患者未遵醫(yī)囑進(jìn)行治療，受涼后出現(xiàn)鼻塞、流清涕、間斷鼻出血、稍活動后胸悶氣短等癥狀。

圖1 治療前CT所見

2 討論

WG是一種病因不明的罕見的多系統(tǒng)疾病。病理表現(xiàn)以壞死性肉芽腫和壞死性多血管炎為主要特征[1]，與顯微鏡下多動脈炎及變應(yīng)性肉芽腫同屬于ANCA相關(guān)性血管炎[2]。本病臨床表現(xiàn)多種多樣：典型性WG表現(xiàn)為三聯(lián)征：上下氣道壞死性肉芽腫(發(fā)生率為70%～100%)、壞死性腎小球腎炎和壞死性血管炎，其中肺泡出血發(fā)生率約為15%，腎損傷約為80%；不典型者僅見皮膚、關(guān)節(jié)、眼部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等某一部位受累[3]，易被誤診。本病好發(fā)于25～50歲，發(fā)病率較低，但病死率較高，未經(jīng)治療的WG病死率高達(dá)90%[4]。2011年初，美國腎臟病學(xué)會、美國風(fēng)濕病學(xué)會及歐洲風(fēng)濕病學(xué)會聯(lián)合提出將“韋格納肉芽腫”這一名稱更新為“肉芽腫性多血管炎”，更名原因主要基于對本病病因、發(fā)病機(jī)制及病理學(xué)特點認(rèn)識的提高?；诹?xí)慣及參考較多文獻(xiàn)，臨床實踐中仍習(xí)慣用WG或韋格納肉芽腫，故本文沿用WG的名稱。近年來國內(nèi)外對WG報道越來越多，本文報道WG 1例并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高對該病種的認(rèn)識。

2.1WG診斷 結(jié)合本例患者病史、體征及輔助檢查，符合1990年美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(1)鼻或口腔炎癥：口腔潰瘍、化膿、鼻衄；(2)胸部X光異常：結(jié)節(jié)、固定滲出、空洞；(3)尿沉淀異常：微量血尿(紅細(xì)胞>5個/高倍視野)或紅細(xì)胞變形；(4)活檢表現(xiàn)為肉芽腫性炎癥，組織學(xué)改變表現(xiàn)為動脈壁或血管周或血管外(動脈或細(xì)動脈)的肉芽腫性炎癥。具有以上4項中的2項或以上，可診斷為WG，診斷靈敏度為88.2%，特異度為92%[5]。

2.2WG易誤診 90%以上WG患者可表現(xiàn)為鼻塞、流涕、鼻出血等上呼吸道癥狀，且多為首發(fā)。80%的患者腎臟受累，表現(xiàn)為蛋白尿、血尿等。高達(dá)50%的患者眼部受侵犯，表現(xiàn)為眼球突出、結(jié)膜炎、復(fù)視等[2]。周新榮和張木勛[6]于2010年報道了1例以發(fā)熱待查收治的WG患者。Koyama等[7]報道了1例28歲女性患者，僅表現(xiàn)為單側(cè)大量胸腔積液，頸部少量紫癜，上呼吸道及腎臟無累及。在用免疫抑制劑治療過程中，有無菌性支氣管胸膜瘺形成。血清PR3-ANCA 110 μ/ml(正常參考值<3.4 μ/ml)，C反應(yīng)蛋白20.5 mg/dl(正常參考值<0.2 mg/dl)，尿常規(guī)正常，胸片示左側(cè)大量胸腔積液，胸腔穿刺提示為

滲出液，纖維支氣管鏡灌洗液及皮膚活檢證實為WG。West等[8]指出7%～45% WG患者可并發(fā)彌漫性肺泡出血。WG患者可有耳鼻喉癥狀，表現(xiàn)為鼻塞、鼻出血、鼻部結(jié)痂、鼻竇炎、鞍鼻及鼻中隔穿孔。肉芽腫性炎癥浸潤?quán)徑M織破壞了鼻骨及鼻軟骨。還可表現(xiàn)為中耳及內(nèi)耳疾病、聲門狹窄等。鼻竇及副鼻竇處的持續(xù)性的肉芽腫或分散的新生肉芽腫的形成也會累及腭、眼眶、垂體或腦膜等。有研究報道了1例以眼部病變首發(fā)的WG患者，55歲，女性，表現(xiàn)為右側(cè)上下眼瞼腫脹、復(fù)視、眼球突出，通過臨床、影像學(xué)、病理學(xué)檢查排除慢性真菌性靜脈竇炎后，確診為局限性WG[9]。本例患者以眼部鞏膜炎為首發(fā)癥狀，曾診斷為鞏膜炎。后在診治的過程中，亦曾高度懷疑為肺部轉(zhuǎn)移瘤。因此，對于類似病例，臨床醫(yī)師應(yīng)該深入了解，作出謹(jǐn)慎的診斷。

2.3ANCA與WG密切相關(guān) 近年發(fā)現(xiàn)，ANCA與WG發(fā)病密切相關(guān)。推測壞死性血管炎及肉芽腫的形成是中性粒細(xì)胞顆粒蛋白炎癥和免疫反應(yīng)相互作用的結(jié)果。ANCA有兩種形式：c-ANCA主要以PR3為靶點；p-ANCA主要以MPO為靶點。這些ANCA的靶向目標(biāo)為貯存于中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞嗜苯胺藍(lán)顆粒內(nèi)的抗原成分。有學(xué)者認(rèn)為，ANCA是ANCA相關(guān)性血管炎的靈敏度和特異度指標(biāo)[8]。有研究提出，對于WG，c-ANCA的靈敏度達(dá)81.0%，特異度達(dá)99.5%，具有較高的陽性預(yù)測值[10]。也有研究指出PR3和c-ANCA同時檢測，可使特異度及陽性預(yù)測值達(dá)100%，但靈敏度降低到70%?？傊瑫r出現(xiàn)PR3和c-ANCA可高度提示W(wǎng)G[8]。有資料指出c-ANCA對局限型WG的靈敏度約為60%，對全身型WG的靈敏度為85%～95%，特異度可達(dá)95%。ANCA與WG活動性有關(guān)，活動期時ANCA陽性率為80%～100%，同時其效價變化可能與WG患者病情嚴(yán)重程度有關(guān)[11]。但ANCA陰性時，如果有明確的病理證據(jù)，結(jié)合臨床可診斷為WG。國內(nèi)外曾經(jīng)報道過ANCA陰性的WG病例。Tinazzi等[12]于2007年報道了1例ANCA陰性WG患者，48歲，女性，因中上腹部疼痛等類似胰腺炎癥狀就診。該患者僅表現(xiàn)為胰腺肉芽腫壞死性血管炎，其他內(nèi)臟未受累，且ANCA呈陰性。劉惠龍等[13]于2010年報道了1例ANCA陰性的WG患者，18歲，男性，因雙下肢淤血、瘀斑伴肌肉疼痛2月余，咯血7 d，排柏油樣便4 d入院。有血尿、蛋白尿等腎臟損害等表現(xiàn)，肺組織活檢為炎癥浸潤肉芽腫形成，但反復(fù)查ANCA陰性。

2.4肺部WG的CT表現(xiàn) 肺部WG的CT表現(xiàn)不一，以結(jié)節(jié)或空洞為主，臨床最常見癥狀為咯血、咳嗽。經(jīng)激素和免疫抑制劑治療后病變吸收好轉(zhuǎn)，甚至消失。但在此過程中，肺內(nèi)其他部位易出現(xiàn)與原病灶相似的新病灶。因此，病變多發(fā)、散在、多種征象并存、易反復(fù)是WG肺部表現(xiàn)的特點。肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)和腫塊表現(xiàn)為兩肺多發(fā)大小不等類圓形結(jié)節(jié)或腫塊影，以兩肺中下野分布多見。部分患者結(jié)節(jié)和腫塊內(nèi)可見空洞，洞壁多較厚，內(nèi)緣光滑或不規(guī)則，合并感染時空洞內(nèi)可有液-氣平面。結(jié)節(jié)或腫塊周圍可見“暈輪征”“供養(yǎng)血管征”?！皶炤喺鳌背Ｌ崾痉谓Y(jié)節(jié)或腫塊出血，CT表現(xiàn)為結(jié)節(jié)或腫塊周圍磨玻璃密度影。“供養(yǎng)血管征”CT表現(xiàn)為血管影進(jìn)入結(jié)節(jié)或腫塊內(nèi)，說明病變以血管為中心生長。肺部WG表現(xiàn)為多樣病變時，應(yīng)與肺結(jié)核、肺霉菌病等區(qū)別，表現(xiàn)為單發(fā)結(jié)節(jié)或腫塊時，需與周圍性肺癌、炎性假瘤等鑒別[14]。因此，診斷肺部WG時應(yīng)密切結(jié)合臨床，并且要動態(tài)觀察影像學(xué)變化，進(jìn)行綜合分析。

2.5WG治療 目前的WG治療方案以激素療法和以環(huán)磷酰胺為主的免疫抑制劑為主，而生物制劑療法仍處于研究階段，且其療效與免疫抑制療法相比，未體現(xiàn)出太大優(yōu)勢[15]。Solanki等[16]報道了1例應(yīng)用治療性血漿置換聯(lián)合免疫抑制劑治療重癥WG患者取得較好的效果。國內(nèi)許多中醫(yī)學(xué)者在WG的中藥治療中取得較多成果。劉雪和李國勤[17]認(rèn)為芽腫性多血管炎屬中醫(yī)“血痹”范疇，從急性期及緩解期分期系統(tǒng)論治，最終可有效控制癥狀。而有學(xué)者[18]認(rèn)為WG屬于中醫(yī)學(xué)“絡(luò)病”范疇，治則為清絡(luò)散血，同樣取得了較好療效。

WG是一種復(fù)雜多變的全身疾病，可侵犯多個器官，甚至出現(xiàn)很多罕見并發(fā)癥，病理表現(xiàn)以壞死性肉芽腫和壞死性多血管炎為主要特征，但目前病因未明，影像學(xué)表現(xiàn)不典型，WG臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變易誤診，本例患者初診即誤診為肺轉(zhuǎn)移瘤，組織活檢是早期診斷的決定性依據(jù)[19]。隨著對其認(rèn)識的加深以及免疫療法的使用，WG患者的5年生存率已提高至75%以上[20]。臨床醫(yī)師應(yīng)深入了解此病，結(jié)合臨床表現(xiàn)、生化學(xué)、影像學(xué)、病理學(xué)作出謹(jǐn)慎的診斷，更要重視ANCA系列檢測，以助WG的診斷及嚴(yán)重程度的區(qū)分。