銀杏葉提取物對癲癇患者認知功能及腦脊液乙酰膽堿含量的影響*

段方榮，馮維龍，葛恒超，高憲彬，呂恒軍

(江蘇省東?？h人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 東海 222300)

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)一種慢性疾病，其發(fā)作具有反復性和不確定性［1］。反復的癲癇發(fā)作或亞臨床放電伴發(fā)的低氧血癥、高碳酸血癥、興奮性氨基酸過度釋放等都會導致神經(jīng)元損傷，從而對認知功能產(chǎn)生明顯的損害，表現(xiàn)為記憶、計算、思維理解等能力的下降。癲癇患者存在認知障礙已成為共識，國外資料統(tǒng)計顯示，約44%的癲癇患者存在學習困難，45%的癲癇患者存在思維遲鈍，63%的癲癇患者認為癲癇阻礙了他們達到既定的生活目標［2］。認知障礙嚴重降低了癲癇患者的生活質(zhì)量，但目前臨床尚缺乏有效的藥物來改善癲癇患者的認知功能障礙。我們前期已有動物實驗證實EGb在一定程度上能夠改善癲癇大鼠的認知功能［3，4］，但對癲癇患者的認知障礙影響如何，目前尚未見報道。現(xiàn)將EGb試用于癲癇患者，探討其改善癲癇患者認知障礙的可能性及可能機制，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇：收集2011年10月至2013年5月我院門診及病區(qū)符合標準的癲癇患者45例，男33例，女12例，年齡12-60歲。經(jīng)臨床病史和腦電圖檢查診斷為癲癇;每個患者在納入前都已穩(wěn)定應用VPA治療4周以上;除外合并嚴重心、肝、腎等軀體疾病者。45例患者臨床隨機分為治療組(VPA+EGb組，n=23)和對照組(VPA組，n=22)。VPA+EGb組中包括強直-陣攣發(fā)作10例，失神發(fā)作2例，復雜部分性發(fā)作8例，部分性發(fā)作繼發(fā)全面強直陣攣發(fā)作3例，每月發(fā)作(1.5土1.3)次;VPA組中包括強直-陣攣發(fā)作11例，失神發(fā)作2例，復雜部分發(fā)作7例，部分性發(fā)作繼發(fā)全面強直陣攣發(fā)作2例，每月發(fā)作(1.7±1.1)次。兩組患者在病程、發(fā)作類型、月發(fā)作次數(shù)、年齡及文化水平等方面差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 治療方法：兩組患者均給予VPA(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，0.2g/片)，給藥劑量為 1 5mg.kg-1.d-1，分兩次口服，根據(jù)病情變化調(diào)整藥物劑量，最大量不超過30mg/kg.d;治療組在對照組基礎上加用銀杏葉片(江蘇揚子江藥業(yè)集團有限公司，19.2mg/片)，2 粒/次，3 次/d 口服，連續(xù)用藥24 周。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效判定：根據(jù)衛(wèi)生部1988年頒布的《藥物臨床研究指導原則(試用)》規(guī)定的抗癲癇藥物評價標準：①顯效：發(fā)作次數(shù)減少76%一100%;有效：發(fā)作次數(shù)減少51%-75%;③改善：發(fā)作次數(shù)減少26%-50%，或發(fā)作的間歇期延長和/或發(fā)作程度減輕，發(fā)作持續(xù)時間縮短;④無效：發(fā)作次數(shù)減少＜25%或增多。

1.3.2 認知功能評定：在治療前和治療24周后，利用蒙特利爾認知評估量表(MoCA量表)北京版對兩組患者進行認知功能評定。

1.3.3 CSF中Ach含量測定：所有患者分別于治療前及治療結(jié)束后采取腰椎穿刺獲取腦脊液標本4-6mL，同時送檢CSF常規(guī)及生化，應用Hestrin堿性羥胺比色法測定Ach含量。

1.3.4 統(tǒng)計學方法：應用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計學處理。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較采用單因素方差分析，治療前后的比較采用配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較：治療組顯效、有效、改善、無效分別為5(21.7%)、7(30.4%)、3(13.0%)、2(8.7%)例，總有效率 73.9%。對照組相應為 4(18.2%)、6(27.3%)、)、5(22.7%)、2(9.09%)例，總有效率68.2%。兩組在治療前后自身對照，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);但是，兩組間的療效比較差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。

2.2 認知功能評定：兩組患者在治療前MoCA評分無顯著差異。治療24周后，兩組MoCA評分較治療前均有改善，但治療組較對照組改善更明顯(P＜0.05)，說明銀杏葉片能明顯改善癲癇患者的認知功能。見表1。

表1 兩組患者治療前后認知功能比較(±s，分)

表1 兩組患者治療前后認知功能比較(±s，分)

注：與同組治療前比較：☆△P＜0.05;與VPA組比較：☆P＜0.05

MoCA評分 VPA組治療前 治療后VPA+EGb組治療前 治療后視空間與執(zhí)行功能4.90 ±0.27 4.90 ±0.27 4.92 ±0.25 4.92 ±0.25命名 2.95 ±0.24 2.95 ±0.25 2.98 ±0.00 3.00 ±0.00注意 5.32 ±0.80 5.83 ±0.39 5.12 ±0.71 5.54 ±0.53語言 2.90 ±0.25 2.88 ±0.34 2.90 ±0.34 2.94 ±0.25抽象 1.94 ±0.26 1.93 ±0.27 1.93 ±0.25 1.94 ±0.27延遲回憶 4.49 ±0.51 4.93 ±0.26 4.30 ±0.73 4.95 ±0.28定向 2.86 ±0.36 5.86 ±0.36 5.82 ±0.04 6.00 ±0.00 MoCA 總分 24.02±4.00 24.32 ±4.12△ 23.90 ±4.23 25.25±4.03☆

2.3 CSF Ach含量的變化：治療后，兩組患者CSF Ach含量較 治療前均有升高，且治療組升高更明顯(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后CSF Ach含量的變化(±s，10-6moL/L)

表2 兩組患者治療前后CSF Ach含量的變化(±s，10-6moL/L)

注：與同組治療前比較：☆△P＜0.05;與VPA組比較：☆P＜0.05

組別 例數(shù) Ach治療前 治療后VPA+EGb 組 23 626.5 ±135.6 736.8 ±175.2☆VPA 組 22 637.2 ±120.8 670.5 ±180.4△

3 討 論

EGb是從銀杏的葉中提取出的混合成分，主要含有銀杏總黃酮苷、銀杏內(nèi)酯等。大量研究表明EGb的多價性藥理作用能明顯改善腦功能不全病人的認知能力，因而被認為是一種“認知增強劑”［5］。許多藥理學及臨床研究已證實中樞膽堿能系統(tǒng)和學習記憶密切相關，Ach是一種與學習記憶關系極為密切的膽堿能系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)，由Ch和乙酰輔酶A在膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的作用下合成。腦內(nèi)細胞外Ach的變化主要反映膽堿能神經(jīng)元的活動，研究發(fā)現(xiàn)，在學習與記憶、注意、自發(fā)運動和探究行為等認知活動中，基底前腦膽堿能神經(jīng)元被激活，腦內(nèi)Ach的釋放也隨之增加［6］。我們的研究觀察了銀杏葉片對癲癇患者認知功能的影響，結(jié)果顯示治療組較對照組MoCA評分明顯提高，同時觀察到CSF Ach含量明顯升高，說明銀杏葉片能明顯改善癲癇患者的認知功能，這種作用與銀杏葉片增強中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的功能促進Ach的釋放相關。在我們的研究中，兩組治療后的療效比較無顯著差異，未提示EGb能減少或減輕患者的發(fā)作，這與既往研究不同，可能與發(fā)作類型、抗癲癇藥物差異等因素相關。本研究為臨床改善癲癇患者的認知提供了一個新思路，但存在樣本較少、觀察時間較短的不足，有待在以后的工作中進一步完善。

［1］秦兵，廖衛(wèi)平，臼井直敬，等.癲癇：全球重點防治的神經(jīng)精神疾?。跩］.實用醫(yī)學雜志，2012，28(13)：2109-2111.

［2］Mula M，Trimble MR.Antiepileptic drug-induced cognitive adverse effects：potential mechanisms and contributing factors［J］.CNS drugs，2009，23(2)：121-137.

［3］段方榮，袁寶強.銀杏葉提取物對點燃模型幼鼠學習記憶及海馬乙酰膽堿酯酶、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性的影響［J］.徐州醫(yī)學院學報，2009，29(3)：154-157.

［4］袁寶強，耿海峰，李慧，等.銀杏葉提取物上調(diào)海馬腦源性營養(yǎng)因子和神經(jīng)肽2受體表達、增強突觸重建而改善發(fā)育期癲癇大鼠認知功能的研究［J］.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2012，6(11)：2959-2965.

［5］Wang Y，Wang L，Wu J，et al.The in vivo synaptic plasticity，mechanism of EGb761-induced enhancement of spatial learning and memory in aged rats［J］.Br Phamacol，2006，148(5)：147-153.

［6］Cavarsan CF，Avanzi RD，Queiroz CM，et al.Mlacetylcholine receptor expression is decreased in hippocampal CA1 region of aged epileptic animals［J］.Aging And Disease，2011，2(4)：301-307.