丙泊酚與右美托咪啶用于ICU中顱腦外傷患者鎮(zhèn)靜效果觀察

朱?，?，馮麗芝，張 迪，夏文芳，鄒捍東，周青山

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院，湖北武漢430060)

顱腦外傷患者常伴有疼痛躁動等表現(xiàn)，若不予積極控制，則會加重腦水腫、顱內(nèi)壓升高等，增加并發(fā)癥的發(fā)生率，甚至危及生命。但目前很多臨床醫(yī)生既擔(dān)心疼痛躁動對患者產(chǎn)生的不良影響，又擔(dān)心鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療影響神經(jīng)功能評價、延誤病情判斷和抑制呼吸循環(huán)功能，故使得顱腦外傷躁動患者的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛處于兩難境地。本研究旨在觀察丙泊酚和右美托咪啶在ICU中顱腦外傷躁動患者鎮(zhèn)靜治療中的臨床療效及不良反應(yīng)，為顱腦外傷躁動患者鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療提供安全合理的臨床用藥依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2010年3月—2011年3月入住我院ICU中的顱腦外傷躁動患者60例，均排除其他引起躁動的因素(如繼發(fā)性顱內(nèi)出血、呼吸道不暢、尿潴留等);孕產(chǎn)婦、青少年(＜18歲)及高齡患者(＞65歲);肝腎功能、血脂水平存在異常，有糖尿病病史者;有心臟傳導(dǎo)阻滯及其他心臟疾病史，合并低血容量或使用血管活性藥物者。入選60例患者隨機(jī)等分為 2組，右美托咪啶組(D組)30例，男18例，女12例，年齡(40.20±12.067)歲;丙泊酚組(P組)30例，男 16例，女14例，年齡(41.13±12.328)歲。 2組一般資料比較無顯著性差異，具有可比性。

1.2 鎮(zhèn)靜方法 患者轉(zhuǎn)入ICU后，均行持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，給氧，對患者進(jìn)行躁動評分、Ramsay評分，保持環(huán)境安靜，給予抗生素、止血、脫水等藥物治療。丙泊酚組:先靜注丙泊酚予負(fù)荷量1 mg/kg，然后用微量注射泵持續(xù)靜注丙泊酚0.3～4.8 mg/(kg·h)，控制鎮(zhèn)靜水平于Ramsay分級2～4級的滿意深度。右美托咪啶組:在超過10 min內(nèi)，緩慢給予負(fù)荷量1.0 μg/kg，之后微量注射泵以0.2～0.7 μg/(kg·h)速度輸注，調(diào)整藥物輸注速度使鎮(zhèn)靜分級維持在2～4級。

1.3 監(jiān)測時間點及觀察指標(biāo) 記錄藥物達(dá)標(biāo)時間，記錄給藥前(t1)及給藥后10 min(t2)、1 h(t3)、2h(t4)、6 h(t5)和次日清晨7點(t6)的Riker鎮(zhèn)靜和躁動評分、Ramsay鎮(zhèn)靜評分、格拉斯哥昏迷評分。觀察不良反應(yīng)的發(fā)生情況:記錄口干、心動過緩(心動過緩的絕對和相對定義為每分鐘心跳次數(shù)＜40或比輸注前值低30%以下)、低血壓(低血壓的絕對和相對定義為:收縮壓＜80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或比試驗藥物輸注前值低30%以下，或舒張壓＜50 mmHg)、高血壓(高血壓的絕對和相對定義為:收縮壓＞180 mmHg或比試驗藥物輸注前值高30%以上，或舒張＞100 mmHg)、呼吸抑制(呼吸抑制的絕對和相對定義為呼吸頻率＜每分鐘8次或比基線下降了25%以上)、譫妄、注射部位疼痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，所有數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，計量資料采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組藥物達(dá)標(biāo)時間比較 靜脈注射藥物后達(dá)標(biāo)時間D組為(8.590 ±1.535)min，P 組為(0.757 ±0.155)min，2組藥物達(dá)標(biāo)時間比較有顯著性差異(P＜0.01)，D組達(dá)標(biāo)時間顯著延長。

2.2 2組藥物起效后各時間點的相關(guān)評分比較 2組t1與用藥后各點的SAS、Ramsay評分比較均有顯著性差異(P均＜0.05);組間比較，D 組 t2—t6時 SAS高于 P組(P＜0.05)，t2、t4、t5、t6時 RSS低于 P組(P＜0.05)。 2組t1—t6的GCS組間及組內(nèi)比較均無顯著性差異(P均＞0.05)。見表1。

2.3 2組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況 D組給予負(fù)荷量后有8例出現(xiàn)較明顯的血壓下降，經(jīng)加快輸液速度、抬高下肢后血壓很快回升至正常水平;有3例在給予負(fù)荷量后出現(xiàn)暫時性高血壓;4例出現(xiàn)心動過緩(HR＜40次/min或比輸注前值低30%以下)，均在減量后緩解;呼吸頻率和氧飽和度均保持在正常范圍內(nèi)，未見呼吸抑制;2例有口干表現(xiàn)，未發(fā)生譫妄，無注射部位疼痛現(xiàn)象。丙泊酚組在給予負(fù)荷量后有5例出現(xiàn)較明顯的血壓下降，經(jīng)加快輸液速度、抬高下肢后血壓很快回升至正常水平;1例出現(xiàn)短暫性高血壓，不久恢復(fù)正常;1例出現(xiàn)心動過緩;4例出現(xiàn)輕度呼吸抑制，但脈搏血氧飽和度無明顯變化，且呼吸頻率很快恢復(fù)之前水平;有8例出現(xiàn)注射部位的疼痛;未發(fā)生口干及譫妄。 2組藥物心動過緩、呼吸抑制、注射部位疼痛發(fā)生情況比較有顯著性差異(P均＜0.05)。

表1 2組藥物起效后各時間點SAS、RSS、GCS評分比較(±s，分)

表1 2組藥物起效后各時間點SAS、RSS、GCS評分比較(±s，分)

注:①與 t1比較，P ＜0.05;②與 P組比較，P ＜0.05。

監(jiān)測指標(biāo) 組別 t1 t2 t3 t4 t5 t 6 SAS D組P組6.10 ±0.6076.07 ±0.7584.53 ±0.629①②3.37 ±0.615①3.80 ±0.407①②3.07 ±0.521①3.77 ±0.430①②2.87 ±0.571①3.60 ±0.498①②2.50 ±0.509①3.57 ±0.504①②2.33 ±0.479①RSS D組P組1.00 ±0.0001.00 ±0.0001.77 ±0.430①②2.13 ±0.346①2.30 ±0.466①②2.50 ±0.509①2.53 ±0.681①②3.33 ±0.661①2.67 ±0.661①②3.43 ±0.568①2.40 ±0.498①②2.77 ±0.679①GCS D組P組11.27 ±1.50711.23 ±1.52411.27 ±1.50711.10 ±1.58311.30 ±1.46611.13 ±1.65511.23 ±1.56910.93 ±1.68011.17 ±1.55510.93 ±1.53011.20 ±1.58411.10 ±1.539

3 討論

顱腦外傷患者常伴有疼痛躁動等表現(xiàn)，可引起呼吸頻率及心率增快、代謝率增加導(dǎo)致全身的氧耗增加、腦水腫加重、顱內(nèi)壓增高，甚至出現(xiàn)顱內(nèi)再出血。劉仁玉等[1]認(rèn)為，各種有害刺激是誘發(fā)和加重躁動的常見原因。疼痛是一個不容忽視的因素，疼痛應(yīng)激可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞等分泌血管內(nèi)皮素，后者是一種強(qiáng)烈的縮血管物質(zhì)，不僅能收縮腦血管造成腦缺血、缺氧，還能引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)興奮性氨基酸釋放，促使鈣離子(Ca2+)內(nèi)流和氧自由基生成，從而加重術(shù)后的顱腦損傷[2]。術(shù)后疼痛以及組織損傷還可促進(jìn)體內(nèi)各種促炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素－1(IL－1)、腫瘤壞死因子－α(TNF－α)、IL－6、IL－8等的釋放，這些細(xì)胞因子的超量表達(dá)可產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹和死亡，并破壞血－腦脊液屏障，促進(jìn)腦水腫形成，還可誘導(dǎo)其他大量炎癥介質(zhì)的表達(dá)，從而引起繼發(fā)性顱腦損傷[3]。由于腦血流量存在著自身調(diào)節(jié)機(jī)制，血壓在一定范圍內(nèi)波動時可以保持腦血流量的穩(wěn)定，但顱腦手術(shù)有可能破壞這一調(diào)節(jié)機(jī)制，導(dǎo)致腦血流量隨血壓的升高而升高。如疼痛刺激血壓升高，可引起腦血流量增加，繼而導(dǎo)致腦動靜脈分壓差減小，引起過度灌注綜合征，最終導(dǎo)致腦組織充血水腫，甚至顱內(nèi)出血。顱腦損傷患者意識處于昏睡或淺昏迷狀態(tài)下，頭部傷口、顱骨骨折、硬腦膜血管損傷、顱內(nèi)壓力變化及肢體骨折、胸腹等多發(fā)傷存在時，疼痛刺激反應(yīng)則表現(xiàn)為躁動不安、肌張力增高等?；颊吣X額、顳、頂葉挫傷后意識昏迷或昏睡亦可演變?yōu)橥鈧宰d妄，出現(xiàn)易激惹、抵抗、不合作等混亂性興奮狀態(tài)即外傷性急性精神障礙[4]。

故顱腦外傷患者若發(fā)生躁動，如不給予積極控制，就會增加患者痛苦，加重病情，加重腦水腫，增加并發(fā)癥的發(fā)生率，降低顱腦病變患者的生活質(zhì)量和恢復(fù)效果，甚至危及生命。為了避免多種并發(fā)癥的發(fā)生，降低病死率，有效的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療是非常必要的。但在鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療前應(yīng)盡量明確使患者產(chǎn)生疼痛及焦慮躁動等癥狀的原因，如不良刺激(包括疼痛、口咽通氣道、氣管導(dǎo)管及尿管刺激、吸痰刺激等)、呼吸道不暢(血、痰、異物堵塞氣道)、血容量不足、尿潴留及體位不適、軀干或其他部位的損傷等。盡可能采用各種手段(包括環(huán)境、心理、物理及藥物療法等)祛除或減輕一切可能的影響因素。適時拔除氣管導(dǎo)管，避免有害刺激，可明顯減輕術(shù)后躁動的發(fā)生;留置導(dǎo)尿管者在確保導(dǎo)尿管不滑出的基礎(chǔ)上減少氣囊內(nèi)注氣(注水)量，一般注12～15 mL，可改善導(dǎo)尿管的刺激，消除躁動或降低躁動程度，配合鎮(zhèn)靜藥的應(yīng)用或芬太尼0.05 mg靜注，有效率達(dá)90%以上[5]。如出現(xiàn)神志、瞳孔、肢體反應(yīng)的變化及嘔吐等顱內(nèi)壓增高的表現(xiàn)，需及時使用甘露醇、速尿等脫水劑，必要時做好頭顱CT檢查和手術(shù)的準(zhǔn)備。

丙泊酚具有起效快和蘇醒快的優(yōu)點，為脂溶性制劑，靜脈給藥后1～2min即起效，若不再重復(fù)用藥，10～15 min后患者即可蘇醒，長時間使用無明顯蓄積作用，用于神經(jīng)外科患者的鎮(zhèn)靜可在短時間內(nèi)喚醒患者配合神經(jīng)系統(tǒng)檢查。有研究證明丙泊酚可以降低顱內(nèi)壓，減少腦耗氧量和腦血流量，因此適于重型顱腦損傷及機(jī)械通氣的患者使用[6]。此外，近年來研究發(fā)現(xiàn)該藥具有較好的腦保護(hù)作用[7]，因為它可降低腦代謝及腦血流量，保持腦血管對CO2的反應(yīng)性;同時抑制自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，增強(qiáng)細(xì)胞抵御過氧化物損傷，從而起到腦保護(hù)作用。新型的高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑右美托咪啶可以產(chǎn)生劑量依賴性的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用，與丙泊酚和苯二氮?類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜藥不同，DXM產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用的主要部位不在腦皮質(zhì)，鎮(zhèn)靜效果也不需要激活γ－氨基丁酸系統(tǒng)。因此DXM產(chǎn)生一種類似于正常睡眠的“可喚醒”的鎮(zhèn)靜狀態(tài)或稱為“合作”的鎮(zhèn)靜狀態(tài)，尤其適用于需不斷進(jìn)行神經(jīng)功能評估的患者[8]。右美托咪啶(DXM)致劑量依賴性的腦血流量下降，但保持對CO2的反應(yīng)性和腦血管的自主調(diào)節(jié)。血容量正常時，即使在腦血管功能受損及過度通氣情況下，DXM對局部腦組織的氧合無不良影響。對重度顱腦損傷患者，DXM不影響顱內(nèi)壓和腦代謝參數(shù)，腦灌注壓有下降趨勢[9]。右美托咪啶的一個優(yōu)勢是具有使鎮(zhèn)靜患者受刺激喚醒的功能，這一特點能使患者在取得較高腦電雙頻譜指數(shù)值的同時獲得足夠鎮(zhèn)靜，需要神經(jīng)系統(tǒng)檢測的患者將能從中獲利[10]。

本臨床研究結(jié)果表明，2組藥物在給藥后均能達(dá)到Ramsay分級2～4級的鎮(zhèn)靜目標(biāo)，鎮(zhèn)靜效果滿意。但由于藥效動力學(xué)方面的原因，丙泊酚在鎮(zhèn)靜達(dá)標(biāo)時間要明顯優(yōu)于右美托咪啶，丙泊酚鎮(zhèn)靜起效迅速，達(dá)標(biāo)時間0.6～1.1 min，而右美托咪啶需要5.8～11.2min。故筆者認(rèn)為需要快速鎮(zhèn)靜的躁動患者應(yīng)首選丙泊酚。但在鎮(zhèn)靜過程中右美托咪啶鎮(zhèn)靜深度較淺，喚醒度較丙泊酚組好。因為顱腦外傷患者的特殊性，在對患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療期間，應(yīng)注意判斷患者對鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛劑的反應(yīng)，通過觀察患者反應(yīng)、語言、面部表情、眼球活動及肢體活動情況正確判斷鎮(zhèn)靜深度，及時調(diào)整鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛劑的用量及用法，以達(dá)到理想的鎮(zhèn)靜水平。目前臨床常用的鎮(zhèn)靜評分系統(tǒng)有Ramsay標(biāo)準(zhǔn)評分、Riker鎮(zhèn)靜躁動評分(SAS)以及肌肉活動評分(MAAS)等主觀性鎮(zhèn)靜評分以及腦電雙頻指數(shù)(BIS)等客觀性鎮(zhèn)靜評估方法[11]。本研究顯示D組及P組中t1與用藥后各點的SAS、Ramsay評分比較均有顯著性差異(P均＜0.05)，均能達(dá)到Ramsay評分2～4級，組間比較，右美托咪啶組 t2—t6時 SAS高于丙泊酚組(P均 ＜ 0.05)，t2、t4、t5、t6時RSS明顯低于丙泊酚組(P均＜0.05)，右美托咪啶鎮(zhèn)靜深度較淺，喚醒度較P組好。而 2組t1—t6的GCS組間及組內(nèi)比較均無顯著性差異(P均＞0.05)。

丙泊酚給予負(fù)荷量后可出現(xiàn)暫時性呼吸抑制，與右美托咪啶比較有顯著性差異。丙泊酚引起的呼吸抑制表現(xiàn)為潮氣量降低和呼吸頻率減慢，負(fù)荷劑量還可能導(dǎo)致呼吸暫停，通常與速度及劑量直接相關(guān)。P組和D組均可引起低血壓，但二者比較無顯著性差異(P＞0.05)，且經(jīng)加快輸液速度、抬高下肢后血壓很快回升至正常水平。予右美托咪啶負(fù)荷量后有3例出現(xiàn)短暫的高血壓。右美托咪定對血流動力學(xué)的影響取決于它對中樞還是外周的α2受體的作用占優(yōu)勢。在外周，快速輸注DXM可以激活血管平滑肌的α2B腎上腺素能受體，收縮血管導(dǎo)致一過性高血壓;在中樞，右美托咪啶增加腦干藍(lán)斑核副交感神經(jīng)的輸出，減少交感神經(jīng)輸出，降低去甲腎上腺素的代謝，激動延髓血管運動中樞，降低血壓和心率[12]。

丙泊酚和右美托咪啶對顱腦外傷躁動患者均能達(dá)到合適的鎮(zhèn)靜，鎮(zhèn)靜效果滿意，鎮(zhèn)靜過程中無明顯呼吸抑制發(fā)生，但右美托咪啶對于合并血容量不足、心動過緩或心排血量低的患者可能易于發(fā)生不良反應(yīng)，故患者的選擇極為重要，且用藥過程中要注意防范血壓下降和心率減慢。右美托咪啶長時鎮(zhèn)靜仍有安全性方面的顧慮，且2種藥物對顱腦外傷患者整體預(yù)后的影響亦尚需進(jìn)一步觀察研究。

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