羅格列酮對糖調節(jié)受損患者紅細胞變形能力及炎癥因子的影響

劉 璠，馮紅云，楊愛格，王麗娜，周慧敏，尹婉宜

(河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院，河北石家莊050031)

目前研究顯示，在糖調節(jié)受損階段已存在血液流變學異常[1]及低度炎癥性反應[2]，兩者共同作用，可促進糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，所以，控制炎癥反應和改善血液流變學異常亦是糖調節(jié)受損治療的任務之一。羅格列酮為噻唑烷二酮類藥物是糖調節(jié)受損患者常用藥物之一，具有降血糖、改善胰島素抵抗、抗氧化應激、抗炎等作用[3－4]，其能否同時改善糖調節(jié)受損患者血液流變學異常，目前相關研究并不多見。本研究旨在觀察羅格列酮對糖調節(jié)受損患者紅細胞變形能力、血清高敏C反應蛋白(hs－CRP)、腫瘤壞死因子－α(TNF－α)、白細胞介素－6(IL－6)、脂聯(lián)素的影響，并探討紅細胞剛性指數(shù)與hs－CRP、TNF－α、IL－6、脂聯(lián)素的相關性，為噻唑烷二酮類藥物的早期臨床應用提供理論依據(jù)，為糖尿病及其并發(fā)癥的預防提供新途徑。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2010年1月—2011年10月在本院新診斷的糖調節(jié)受損患者80例，均符合1999年世界衛(wèi)生組織制定的糖調節(jié)受損診斷標準，年齡18～60歲(含18歲和60歲)，無心(尤其是心功能不全)、腦、肝、腎、肺、垂體、腎上腺等臟器疾病、血液系統(tǒng)疾病、其他內(nèi)分泌代謝性疾病(包括高血脂癥)、高血壓、腫瘤、結核、免疫性疾病及其他影響血液流變學指標疾病，3個月內(nèi)無他汀類藥物、腎素血管緊張素轉換酶抑制劑、抗氧化劑、阿司匹林、糖皮質激素、避孕藥用藥史，無羅格列酮使用禁忌證，同時或3個月內(nèi)未參加過其他研究性或觀察研究者，患者愿意簽署知情同意書，并通過倫理委員會同意。研究期間出現(xiàn)心、腦、肝、腎、肺等臟器疾病或腫瘤、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、結核等疾病、不能耐受羅格列酮不良反應、轉為糖尿病及不能堅持隨診的患者退出試驗。按隨機數(shù)字表方法隨機分為生活方式組(n=40)和羅格列酮組(n=40)。生活方式組中男18例，女22例;年齡(40.56±12.68)歲。羅格列酮組中男17例，女23例;年齡(41.37±13.29)歲。 2組性別、年齡比較均無顯著性差異，具有可比性。

1.2 主要材料與儀器 Beckman LX20全自動生化分析儀:美國貝克曼庫爾特公司;快速血糖測定儀及試紙:美國強生公司;DCA2000+HbA1c測定儀及HbA1c試劑盒:美國BAYER公司;BV－100全自動血液流變測定儀:北京泰諾德新技術研究所;TNF－α、IL－6、脂聯(lián)素ELISA試劑盒:河北博海生物科技有限公司;羅格列酮(文迪雅):葛蘭素史克公司，4 mg/片，批號:H20020475。

1.3 治療方法 給予 2組患者生活方式干預(嚴格控制飲食、適量餐后活動、心理干預、健康教育等)，羅格列酮組在此基礎上加用羅格列酮4 mg/d治療，療程6個月。

1.4 檢測指標 每個月測1次空腹血糖(FBG)及餐后2h血糖(2hPG)。治療前及治療后第3，6個月測HbA1c、hs－CRP、TNF－α、IL－6、脂聯(lián)素、紅細胞剛性指數(shù)、收縮壓、舒張壓、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)、肝功能、腎功能。研究對象空腹(隔夜12h)肘正中靜脈采血，測定 FBG、HbA1c、TC、TG、LDL － C、肝功能、腎功能，并留取5 mL靜脈血(抗凝)，采用BV－100全自動血液流變測定儀檢測紅細胞剛性指數(shù)，每個血樣測3次，取平均值。另取5 mL靜脈血室溫下自然凝固后，離心后分離血清，置于－80℃超低溫冰箱保存，待標本收集完全后同批測IL－6、TNF－α、hs－CRP及脂聯(lián)素，hs－CRP測定采用免疫比濁法，IL－6、TNF－α及脂聯(lián)素均采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，試劑盒批內(nèi)變異系數(shù)(CV)及批間CV＜10%。口服75 g無水葡萄糖后2h再次采集靜脈血，測定2hPG。血糖測定采用葡萄糖氧化酶法，TC、TG、LDL－C測定采用酶法;HbA1c測定采用免疫凝集法;采用Beckman LX20全自動生化分析儀測定肝功能、腎功能;所有標本在抽血后1～3 h內(nèi)完成檢測，均由專人嚴格按照說明書方法操作。

1.5 統(tǒng)計學處理 所有數(shù)據(jù)使用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件處理。計量資料用±s表示，對所測定結果進行正態(tài)性及方差齊性檢驗，2組比較采用t檢驗，多組比較采用方差分析，變量間相關關系采用偏相關分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 試驗完成情況 試驗結束時，生活方式組39例完成試驗，1例因發(fā)展為糖尿病退出試驗;羅格列酮組38例完成試驗，2例因違反治療方案退出試驗。

2.2 治療前各項指標比較 治療前 2組HbA1c、hs－CRP、TNF－α、IL－6、脂聯(lián)素、紅細胞剛性指數(shù)、收縮壓、舒張壓、TC、TG、LDL－C比較均無顯著性差異(P均＞0.05)。治療過程中生活方式組TNF－α、IL－6、脂聯(lián)素無明顯變化(P均＞0.05);治療3個月時 2組 HbA1c、hs－CRP、紅細胞剛性指數(shù)及羅格列酮組TNF－α、IL－6顯著下降(P均＜0.05)，持續(xù)到實驗結束，羅格列酮組脂聯(lián)素無明顯變化(P＞0.05)，6個月時羅格列酮組的脂聯(lián)素水平顯著升高(P＜0.01);3個月及6個月時羅格列酮組HbA1c、紅細胞剛性指數(shù)、hs－CRP、TNF－α、IL －6 顯著低于生活方式組(P3個月＜0.05，P6個月＜0.01)，3個月時 2組脂聯(lián)素水平比較無顯著性差異(P＞0.05)，6個月時羅格列酮組脂聯(lián)素水平顯著高于生活方式組(P＜0.01);6個月時羅格列酮組hs－CRP、TNF－α、IL－6、紅細胞剛性指數(shù)與同組3個月時比較顯著降低(P均＜0.05)，脂聯(lián)素水平顯著升高(P＜0.05)。 2組收縮壓、舒張壓、TC、TG、LDL－C治療過程中均無明顯變化(P均＞0.05)，同時點 2組間比較無顯著性差異(P均＞0.05)。見表1。

2.3 紅細胞剛性指數(shù)與hs－ CRP、TNF－α、IL－6、脂聯(lián)素的相關性 紅細胞剛性指數(shù)與hs－CRP呈正相關(r=0.832，P＜0.05)，與 TNF － α、IL －6、脂聯(lián)素均無相關性(P＞0.05)。

2.4 不良反應 治療過程中羅格列酮組1例服藥1個月后出現(xiàn)雙下肢水腫，自行緩解，未影響治療。隨訪過程中監(jiān)測2組肝功能和腎功能均處于正常范圍。

表1 2組治療前后各項指標比較(±s)

表1 2組治療前后各項指標比較(±s)

注:①與同組治療前比較，P＜0.05;②與同組治療前比較，P＜0.01;③與同組前一時間點比較，P＜0.05;④與生活方式組同時點比較，P＜0.05;⑤與生活方式組同時點比較，P ＜0.01;1 mmHg=0.133 kPa。

項目生活方式組治療前 治療3個月 治療6個月羅格列酮組治療前 治療3個月 治療6個月收縮壓/mmHg 104.10 ±9.19102.40 ±9.57105.30 ±7.26105.60 ±9.35103.50 ±10.36102.50 ±8.69舒張壓/mmHg 70.40 ±7.2169.50 ±8.6972.30 ±9.2569.20 ±9.6670.20 ±8.1569.70 ±8.65 TG/(mmol/L) 1.23 ±0.151.25 ±0.161.20 ±0.241.25 ±0.191.27 ±0.211.21 ±0.29 TC/(mmol/L) 4.18 ±0.664.22±0.734.11 ±0.974.13 ±0.774.18 ±0.914.10 ±0.82LDL －C/(mmol/L) 2.51 ±0.272.48 ±0.312.49 ±0.332.60 ±0.302.53 ±0.312.42±0.28 HbA1c/% 6.23 ±0.515.51 ±0.38① 5.42±0.41① 6.20 ±0.495.03 ±0.21①④ 4.99 ±0.53②⑤hs－ CRP/(mg/L) 2.33 ±0.642.11 ±0.59① 2.12±0.63① 2.32±0.581.96 ±0.55①④ 1.62±0.63②③⑤IL －6/(ng/L) 562.33 ±151.35583.37 ±118.38535.96 ±142.61579.08 ±111.95494.10 ±95.31①④ 407.17 ±101.01②③⑤TNF － α/(ng/L) 156.09 ±35.32150.25 ±29.43144.99 ±27.51154.21 ±31.32131.12±20.05①④ 115.29 ±21.33②③⑤脂聯(lián)素/(μg/L) 22.43 ±6.1223.94 ±5.8621.69 ±6.5224.96 ±5.2822.61 ±6.0131.39 ±5.22②③⑤紅細胞剛性指數(shù) 1.62±0.191.37±0.15① 1.33±0.21① 1.66±0.161.12±0.18①④ 0.92±0.24②③⑤

3 討論

糖調節(jié)受損是糖尿病的前期階段，此階段已存在血液流變學異常，主要表現(xiàn)為血液黏度升高[5]。目前認為紅細胞變形能力降低(主要表現(xiàn)為紅細胞剛性指數(shù)升高)是血液黏度升高的主要原因[6]。本研究以紅細胞剛性指數(shù)表示紅細胞變形能力，通過觀察羅格列酮對糖調節(jié)受損患者紅細胞變形能力及部分炎癥因子的影響，進一步探討噻唑烷二酮類藥物的降糖外作用及其發(fā)生機制。

本研究顯示給予糖調節(jié)受損患者生活方式干預和噻唑烷二酮類藥物干預均可降低患者血糖，改善紅細胞變形能力，降低hs－CRP濃度，與文獻[7]報道一致。本研究中生活方式組TNF－α、IL－6、脂聯(lián)素水平治療過程中無顯著變化，羅格列酮組TNF－α、IL－6、脂聯(lián)素水平顯著降低，提示與單純生活方式干預比較，堅持應用噻唑烷二酮類藥還可以改善血清TNF－α、IL－6、脂聯(lián)素水平，進一步抑制炎癥反應。羅格列酮組6個月時hs－CRP、TNF－α、IL－6、脂聯(lián)素、紅細胞剛性指數(shù)與同組3個月時比較顯著降低，而其血糖、血壓、血脂水平無顯著變化，提示噻唑烷二酮類藥物可能通過降糖、降壓、降脂之外的其他途徑改善紅細胞流變行為。本研究進一步發(fā)現(xiàn)紅細胞剛性指數(shù)與hs－CRP呈正相關，與TNF－α、IL－6、脂聯(lián)素無顯著相關性，提示噻唑烷二酮類藥物可能通過改善hs－CRP水平進一步改善紅細胞變形能力。本研究中患者治療過程中收縮壓、舒張壓、TC、TG、LDL－C無顯著變化，考慮與患者入組時血壓、血脂處于正常水平有關。

糖調節(jié)受損患者HbA1c升高，其可使紅細胞內(nèi)部因素(紅細胞幾何形狀的改變、紅細胞膜的生物化學組成改變、紅細胞內(nèi)黏度增高等)和/或外部因素(血漿纖維蛋白原、凝血因子、血栓素A2含量、胰島素、腎上腺皮質激素、生長激素水平升高等)改變，造成紅細胞變形能力降低，血液黏度增加、微循環(huán)灌注減少和功能障礙及紅細胞壽命縮短等微循環(huán)障礙。而微循環(huán)功能的惡化又可造成血管內(nèi)皮細胞損傷[8]、白細胞的介導損傷[9]、炎癥遞質和黏附因子增多及血液流變學的改變[10]，如此惡性循環(huán)，加速胰島功能損害[11]及糖尿病并發(fā)癥發(fā)生[12－13]。糖調節(jié)受損患者早期應用噻唑烷二酮類藥物，可在降低血糖的同時，改善紅細胞變形能力及抑制機體炎癥反應，進一步改善胰島功能，預防糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生。但本研究樣本量較小，其具體作用機制仍有待進一步研究證實。

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