早期年輕子宮內(nèi)膜癌患者孕激素治療的療效及安全性分析

浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤婦科，浙江 杭州 310022

早期年輕子宮內(nèi)膜癌患者孕激素治療的療效及安全性分析

邢潔 謝幸 于愛軍 高永良

浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤婦科，浙江 杭州 310022

背景與目的：隨著近年來子宮內(nèi)膜癌在年輕人中發(fā)病率的上升，孕激素保守治療受到關(guān)注。本研究探討孕激素保守治療年輕早期子宮內(nèi)膜癌患者的效果及對預(yù)后的影響。方法：回顧性分析2002—2014年浙江省腫瘤醫(yī)院及浙江大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院共19例早期年輕子宮內(nèi)膜癌患者激素治療的相關(guān)資料。結(jié)果：19例患者中首次治療完全緩解率為68.4%，復(fù)發(fā)率為15.4%，妊娠生育率為46.2%，平均隨訪時間為87.9個月。結(jié)論：激素治療是有生育要求的早期子宮內(nèi)膜癌患者實現(xiàn)妊娠的有效方案，但相比傳統(tǒng)治療方案存在一定的復(fù)發(fā)風險。

子宮內(nèi)膜癌；孕激素；保留生育功能

子宮內(nèi)膜癌是婦科常見惡性腫瘤之一，約占女性全部新發(fā)惡性腫瘤病例的6%，40歲以下患者占2.1%～14.4%［1］。年輕患者發(fā)病率上升［2］，許多患者尚未生育，有保留生育功能的強烈要求，并且年輕患者術(shù)后失去卵巢內(nèi)分泌功能，往往需長時間采用激素替代治療，增加了患者的痛苦。

由于子宮內(nèi)膜癌多在早期即出現(xiàn)癥狀，將近70%的子宮內(nèi)膜癌患者在疾病發(fā)現(xiàn)時處于臨床Ⅰ期。并有研究證實，40歲以下患者子宮內(nèi)膜癌組織常具有分化程度高、分期早和預(yù)后好的特征，并且孕激素受體陽性率高于40歲以上患者，激素治療往往有效。因此，子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能及卵巢內(nèi)分泌功能，成為近年來較為關(guān)注的問題。目前已有不少早期子宮內(nèi)膜癌采用激素(孕激素、抗雌激素藥物、芳香化酶抑制劑、GnRH激動劑)治療成功且保留生育功能的報道［3-5］。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

2002年7月—2014年7月浙江省腫瘤醫(yī)院和浙江大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院收治的19例40歲以下早期子宮內(nèi)膜癌患者。

1.1.1 患者入選標準

①有生育要求，且近期內(nèi)可實行生育計劃；②無腫瘤以外影響生育能力且輔助生殖技術(shù)不能解決的因素；③知情同意，由主診醫(yī)師詳細告知接受子宮內(nèi)膜癌孕激素治療可能產(chǎn)生的風險；④良好的依從性，嚴格依從治療計劃，了解持續(xù)性用藥的重要性，并且能做到嚴格遵照醫(yī)囑。

1.1.2 治療條件

①婦科腫瘤醫(yī)師根據(jù)患者各項情況，評估孕激素治療風險及受益可能，并具有管理此類患者的經(jīng)驗；②專職婦科病理學(xué)醫(yī)師與臨床治療醫(yī)師合作，專職病理醫(yī)師復(fù)習所有病理切片，給予準確而完整的描述，著重評估激素治療的高危因素，與臨床醫(yī)師協(xié)定治療期間病理復(fù)查的可行性方案；③放射科醫(yī)師與臨床治療醫(yī)師配合，仔細讀片，判斷腫瘤侵犯情況；④生殖內(nèi)分泌科醫(yī)師充分了解內(nèi)分泌治療對患者的風險，并制定最合適的腫瘤治療后生殖計劃。

1.1.3 完善檢查后患者入組情況

①分化程度：除少數(shù)為低分化腺癌外，皆為高、中分化腫瘤，并嚴格排除特殊病理類型，如透明細胞癌、漿液性乳頭狀腺癌；②腫瘤臨床分期ⅠA期；③腫瘤部位：多數(shù)為子宮底病變，排除子宮峽部及子宮下端病變；④影像學(xué)檢查：未發(fā)現(xiàn)合并卵巢癌等其它生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。

1.2 治療方案

采用醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate，MPA)250 mg/d或醋酸甲地孕酮(megestrol acetate，MA)160 mg/d，首次療程為3個月，治療期間每3個月復(fù)查，針對存在中、低分化腫瘤成分的患者，若首次復(fù)查為部分緩解，且患者對藥物可耐受，則給予藥物劑量加倍，達到完全緩解后可選擇立即停藥或鞏固用藥3個月。完全緩解后建議患者盡早試孕，如有不孕病史或3～6個月內(nèi)未試孕成功的患者建議及早行輔助生殖，完成生育后由患者自行選擇嚴密隨訪或行子宮切除術(shù)。完全緩解患者均嚴密隨訪，如出現(xiàn)復(fù)發(fā)則由患者選擇再次孕激素治療或手術(shù)治療。

2 結(jié) 果

2.1 治療療效及轉(zhuǎn)歸

在19例早期子宮內(nèi)膜癌患者中，13例經(jīng)過激素治療后達到完全緩解(68.4%)，平均用藥時間為5.5個月，最長時間為9個月。平均隨訪時間為87.9個月(隨訪時間自9～145個月不等)。在完全緩解的患者中，6例實現(xiàn)妊娠(46.2%)，均未復(fù)發(fā)。未實現(xiàn)妊娠的患者復(fù)發(fā)率為42.9%。

在高分化患者中：病例1達部分緩解，繼續(xù)激素治療；病例5、6疾病復(fù)發(fā)，病例5直接行分期手術(shù)，病例6再次激素治療6個月后達到完全緩解。在非高分化患者中：病例15在達到部分緩解后MA劑量加倍治療無效，行分期手術(shù)。在完全緩解的患者中，病例4、14腫瘤復(fù)發(fā)，病例4選擇再次行激素治療無效，行分期手術(shù)，病例14立即行分期手術(shù)，2名患者隨訪期間均未出現(xiàn)再次復(fù)發(fā)。病例16用藥3個月后，MA加量至320 mg/d繼續(xù)治療6個月，最終實現(xiàn)妊娠。病例2激素治療前曾行宮腔鏡電切割，病理提示子宮內(nèi)膜不典型增生，伴子宮內(nèi)膜息肉，息肉組織內(nèi)見中-低分化子宮內(nèi)膜樣腺癌(表1、2)。

2.2 不良反應(yīng)

病例6口服MPA期間出現(xiàn)空腹血糖升高，改用MA后恢復(fù)正常。病例19激素治療5個月間體重增加15 kg。其余病例均未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。

表1 浙江省腫瘤醫(yī)院和浙江大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院19例子宮內(nèi)膜癌患者孕激素治療結(jié)果Tab. 1 Outcomes of 19 endometrial carcinoma patients from Zhejiang cancer hospital and Zhejiang women’s hospital

表2 19例子宮內(nèi)膜癌患者不同分化程度的治療及療效比較Tab. 2 Ef fi cacy of Fertility-sparing treatment with progesterone in different grade of endometrial carcinoma

3 討 論

子宮內(nèi)膜癌孕激素治療常用藥物有MPA、MA等［6-7］。它們常見的不良反應(yīng)有肥胖、肝功能損害、糖尿病、血栓形成等。本研究未出現(xiàn)致死性并發(fā)癥和不可逆不良反應(yīng)，僅小部分患者出現(xiàn)體重增加及輕度肝功能損害，因此，激素治療是安全的。

高雌孕激素狀態(tài)能抑制激素敏感的腫瘤［8］，因此，妊娠可能存在鞏固治療作用。本研究患者實現(xiàn)妊娠后均選擇嚴密隨訪，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。有報道認為對于已完成生育的年輕、低危的患者可長期嚴密隨訪［9］。結(jié)合本研究，妊娠后的患者可選擇保留子宮及卵巢。

根據(jù)Borrow等［10］的報道，早期子宮內(nèi)膜癌患者按照NCCN指南治療，復(fù)發(fā)率為1%，而ACOG報道孕激素治療后復(fù)發(fā)率達50%。Ramirez等［11］發(fā)現(xiàn)高分化子宮內(nèi)膜癌患者經(jīng)孕激素治療復(fù)發(fā)率為24%，復(fù)發(fā)時間平均為19個月，且有報道患者死于腫瘤多臟器轉(zhuǎn)移［12］，故孕激素治療存在風險。報道的多種鞏固治療方案(如宮內(nèi)置入曼月樂、GnRHag、口服避孕藥、口服黃體酮等［13-15］)，均未證實有顯著療效。因此，復(fù)發(fā)后的二次治療非常重要，對19例患者中的復(fù)發(fā)患者均及時予以治療，且在隨訪期間未再次復(fù)發(fā)，無死亡病例?？梢妵栏窈Y選、積極的二次治療及嚴密隨訪，可明顯增加安全性。

有報道宮腔鏡電切割結(jié)合小劑量孕激素，也是保守治療方式之一［16］。特別是分化程度較低的腫瘤組織，孕激素治療療效往往不理想［17］，切除腫瘤更為重要。甚至有報道僅采用多次刮宮，達到腫瘤完全緩解，并實現(xiàn)妊娠［18］。因此，對于此類患者小區(qū)分化程度低，且可切除病灶的患者，可適當放寬保守治療入選指征。

研究中1例患者復(fù)發(fā)后予原方案治療6個月，再次達到完全緩解。在Duska等［19］的報道中曾有復(fù)發(fā)患者二次治療后實現(xiàn)生育。因此，對于首次治療療效好的患者，二次治療可再次選擇原方案。

Ramirez等［11］的研究發(fā)現(xiàn)孕激素對癌細胞的作用最早出現(xiàn)在10周后，與本研究相符，故治療后3個月的首次評估有重要價值。盡管曾有持續(xù)用藥15個月達到完全緩解后成功妊娠的報道［20］，但本研究結(jié)果顯示，孕激素保守治療9個月未能達到完全緩解的患者繼續(xù)治療均無效，故可將孕激素治療期限設(shè)為9個月。針對初始治療有反應(yīng)，但存在不利因素(如分化程度低、二次診刮異常組織多等)的患者，應(yīng)盡早增加藥物劑量。

盡管孕激素對各種分化程度的腫瘤均有療效，但針對高分化腫瘤治療療效明顯優(yōu)于中、低分化。因此，對于子宮內(nèi)膜癌保留生育功能指征的制定和提高中、低分化患者的治療療效，仍需進一步探索。

在本研究患者中，已有46.2%在隨訪期間完成生育，因隨訪期間有限仍有部分在試孕或輔助生殖治療過程中，故實際數(shù)值可能更高。由此可見，激素治療在早期子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能方面有很好的療效。

綜上所述，保留生育功能的治療對于有生育要求的早期子宮內(nèi)膜癌患者是一個有效的選擇，尤其對于高分化患者療效確切，但存在一定風險。其最終的有效率、復(fù)發(fā)率、死亡率等安全性數(shù)據(jù)及實現(xiàn)妊娠后保留子宮及雙附件的安全性仍需更多前瞻性、大樣本、多中心研究來進一步證實。

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Efficacy and safety of fertility-sparing treatment with progesterone in young patients with early endometrial carcinoma

XING Jie, XIE Xing, YU Ai-jun, GAO Yong-liang
(Department of Gynecology,

Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou Zhejiang 310022, China)

GAO Yong-liang E-mail: ylgaoqqq@msn.com

Background and purpose: The morbidity rate of endometrial cancer is increasing in young patients these years. Fertility-sparing treatment with progesterone was concerned. The objective of this study was to evaluate the ef fi cacy and safety of fertility-sparing treatment with progesterone in young patients with early endometrial carcinoma. Methods: The data of 19 early endometrial cancer patients fertility-sparing treatment with progestin was reviewed. These patients were treated and followed up at Zhejiang Cancer Hospital and Zhejiang Women’s Hospital from 2002 to 2014. Results: After primary treatment, 68.4% of patients achieved complete response. The recurrence rate was approximately 15.4% in a median follow-up period of 87.9 months, 46.2% of the patients succeed in giving birth. Conclusion: Fertility-sparing treatment with progesterone is an effective method to preserve fertility for early endometrial cancer patients. But it has inherent risks, comparing with the traditional treatment.

Endometrial carcinoma; Progesterone; Fertility-sparing treatment

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.12.009

R737.33

A

1007-3639(2014)12-0931-05

2014-09-30

2014-11-10）

高永良 E-mail:ylgaoqqq@msn.com