從質(zhì)量互變規(guī)律分析藥物的耐受性

宋新貞

【摘要】目前醫(yī)療問題成為21世紀人們?nèi)找骊P(guān)注的社會問題，無論是國內(nèi)還是國外，保證臨床安全、有效、合理用藥是一項至關(guān)重要的醫(yī)務(wù)工作，從藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、流通，再到患者用藥，藥品的安全保障無疑是倍受關(guān)注的環(huán)節(jié)。本文通過闡述質(zhì)量互變規(guī)律與藥物耐受之間的關(guān)系，從質(zhì)量互變規(guī)律角度分析解釋藥物耐受性的客觀原因，并提出相應(yīng)劑量調(diào)整，人群針對性，為用藥患者制定個性化給藥方案等解決意見，有望為臨床合理、安全用藥提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】質(zhì)量互變；藥物；耐受性

【中圖分類號】R656 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949(2014)06-0225-02

二十世紀九十年代以來，藥學(xué)界達成一致共識給“合理用藥”一詞賦予了科學(xué)完整的定義：以當代藥物和疾病的系統(tǒng)知識和理論為基礎(chǔ)，安全、有效、經(jīng)濟、適當?shù)厥褂盟幬?，就是合理用藥。根?jù)WHO統(tǒng)計資料結(jié)果顯示，世界上將近 1/7 的人并不是死于疾病和自然衰老，而是不合理用藥；在病患者當中又有近 1/3 死于不合理用藥而并非疾病本身。藥物是防治疾病，強身健體的重要醫(yī)療保障，安全是前提，有效是保障。因此，開展進行臨床合理化給藥的方式方法是十分必要的。

一質(zhì)量互變規(guī)律的內(nèi)涵

量變是指事物在數(shù)量上的增加或減少，又稱漸變。質(zhì)變則是指事物從一種質(zhì)態(tài)向另一種質(zhì)態(tài)的轉(zhuǎn)變，又稱突變。任何事物的質(zhì)變都將從量變開始，量變是質(zhì)變的必要準備，只有當量的積累達到一定程度時，才會引起相應(yīng)的質(zhì)變。［1］ “冰凍三尺，非一日之寒”，“千里之堤，潰之蟻穴”，這些典故都證明了只有一定量的變化，才會發(fā)生質(zhì)的改變，成為另一種性質(zhì)的事物，這一質(zhì)變則是量變的結(jié)果。唯物辯證法認為，量變和質(zhì)變是由于事物內(nèi)部的同一性和斗爭性相互作用而引起的運動的兩種狀態(tài)，任何事物的發(fā)生、發(fā)展和變化都存在量變，也就存在著質(zhì)變，即量變和質(zhì)變的統(tǒng)一。量變是質(zhì)變的必要準備條件，質(zhì)變則是量變的必然產(chǎn)生結(jié)果；量變引起質(zhì)變，在新質(zhì)的基礎(chǔ)上又開始新的量變。量變—質(zhì)變—新的量變，如此相互交替，循環(huán)往復(fù)，不斷發(fā)展，這就是量變質(zhì)變互相轉(zhuǎn)化的規(guī)律即質(zhì)量互變規(guī)律。

二藥物依賴性的定義及作用機制

耐藥性，是指長期反復(fù)用藥或超過一定用藥劑量可使生物體（人體、病原體等）對藥物的敏感性降低的現(xiàn)象。易產(chǎn)生藥物耐藥性的有苯二氮卓類藥物，如西泮、氯硝西泮、三唑侖等。藥酶誘導(dǎo)劑，如保泰松、苯妥英鈉、卡馬西平能等。阿片類藥物包括嗎啡、可待因、芬太尼、美沙酮等。其他還有胰島素、硝酸酯類等藥物。

目前研究藥物依賴性的機制與學(xué)說較多。顧珊智［2］認為中樞多部位、多系統(tǒng)、多途徑、多遞質(zhì)、多信號傳導(dǎo)通路以及多基因參與了阿片類藥物耐受和依賴的形成過程。郭文［3］等研究發(fā)現(xiàn)巴比妥類藥物可通過GABAA 受體功能、數(shù)量、亞單位表達和蛋白磷酸化等改變而產(chǎn)生依賴性。Chang等用DADLE長時間處理NG108--15細胞，發(fā)現(xiàn)細胞表面的受體數(shù)目減少［4］。其他研究也表明與G蛋白、cAMP、C里a離子通道等因素有關(guān)。這些研究均從分子水平進行研究，相關(guān)的用藥劑量的研究為數(shù)不多。長期中醫(yī)臨床實驗證明，劑量是方劑的重要組成部分，有些疾病在藥物用量上，非重用不足以取效，歷代醫(yī)家亦屢有驗案。西藥如喹諾酮類藥物臨床用藥劑量不當不僅不能獲得預(yù)期療效, 而且還會促使耐藥菌株的產(chǎn)生, 出現(xiàn)更大的耐藥菌群。這均證明用藥的劑量對疾病的治療至關(guān)重要。

三改變用藥劑量使給藥個性化的幾點建議

現(xiàn)行的為避免藥物依賴性采取的預(yù)防措施主要有對麻醉性鎮(zhèn)痛藥、抗生素類藥物等嚴格管理及使用，間歇小劑量用藥等合理給藥方法。但是從臨床用藥情況來看，一般人群（除小兒、孕婦）基本上仍采用傳統(tǒng)的參照中青年男性劑量來給藥的方式。這種給藥方式可能使某些患者體內(nèi)達不到相應(yīng)的有效劑量或藥物過量而產(chǎn)生毒副作用的不良效果，是不合理甚至不安全的。以下提出將用藥人群分類并按其各自特點安排給藥劑量的幾點建議。

（1）老年人給藥方案——循序漸進

老年人隨年齡的增長，其機體細胞的代謝活性逐漸降低，藥物代謝與排泄功能不斷衰退，身體各器官尤其是肝、腎對藥物敏感性相對增高，在服用小劑量藥物的情況下即可起到治療的作用。若給予常規(guī)用藥劑量可能引起較強的藥理反應(yīng)，耐受性降低的現(xiàn)象，其不良反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)等的發(fā)生率比年輕人高出2～3倍。那么，老年用藥應(yīng)堅持少量、多次、循序漸進的原則，即先從小劑量開始，增加給藥次數(shù)，從而達到增加給藥劑量的效果。這樣一來不僅減輕老年人肝臟代謝負擔，也起到一定的治療效果，避免不必要的依賴性產(chǎn)生。對于藥物治療窗較窄，即治療劑量接近中毒劑量，如氨茶堿、地高辛等，需要進行血藥濃度監(jiān)測，根據(jù)測定結(jié)果調(diào)整給藥方案。

（2）女性給藥方案——特殊時期特殊對待

據(jù)臨床實驗表征，大部分女性對藥物的體內(nèi)清除率較男性差，相對于藥物的敏感性也高于男性。女性有月經(jīng)、懷孕、哺乳期這幾個特殊時期，加上性格、活動量、性激素調(diào)節(jié)等客觀因素的不同，在用藥時的劑量則應(yīng)稍小于男性用藥劑量。特別注意懷孕期和哺乳期的女性用藥需經(jīng)過臨床醫(yī)師診斷開方才可服藥。若是普通感冒、呼吸道炎癥等病癥可通過自身免疫調(diào)節(jié)和適當?shù)男菹碇委煟詈帽苊夥盟幬?。一般女性也可采用循序漸進的方案，從小劑量開始逐步增加至有效劑量來達到治療的效果。

（3）小兒給藥方案——結(jié)合血藥濃度監(jiān)測

小兒尤其是新生兒的藥物與血漿蛋白結(jié)合能力較差，自身清除藥物的能力也較成年人的低，藥物在肝腎的蓄積中毒的概率相對較大，更應(yīng)遵守個性化給藥的原則。目前臨床上主要是以小兒年齡(或月齡)大小計算出體重或體重表面積得出藥物的劑量。這并不一定完全符合小兒合理用藥的原則。因為同樣年齡(月齡)的小兒其實際體重或體表面積是不一定相同的，甚至差別很大，若是給予相同劑量的藥物是很容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。應(yīng)以小兒的實際體重或體表面積，加上小兒的生理、病理狀況了解年齡、性別、肥胖、遺傳等生理因素以及肝腎功能、胃腸功能、心肺功能等病理因素，結(jié)合血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)來制定合理的給藥方案。雖然這一工作在實際開展中會消耗醫(yī)務(wù)人員的時間與精力，但適當?shù)难帩舛缺O(jiān)測能夠為急重癥小兒的安全、有效用藥提供必要保障。

產(chǎn)生藥物依賴性的客觀原因是藥物劑量的使用不當，且大部分是由于劑量超標引起藥物耐受性。在臨床用藥階段做到合理化用藥，制定人群個性化的給藥方案可望成為有效的選擇依據(jù)。我國由于臨床藥學(xué)研究工作起步較晚，一些基層醫(yī)療單位由于受到主客觀條件等因素的限制，臨床藥學(xué)工作進展較為緩慢，發(fā)展不平衡。因此在我國開展臨床藥學(xué)工作，最終達到個性化給藥的任務(wù)是長期而又艱巨的。

參考文獻

［1］唯物辨證法與藝術(shù)辯證法. 孫登敏. 貴州大學(xué)學(xué)報［J］ 2003.4.17:75-76

［2］阿片類藥物耐受和依賴機制研究進展. 顧珊智, 方杰, 李生斌,中國醫(yī)院藥學(xué)雜志［J］ 2004.24.9:563-564

［3］巴比妥類藥物的耐受性和依賴性機理的研究進展. 郭文. 國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊［J］ 1999.4. 26 :98

［4］阿片類藥物的耐受性和依賴性. 陳建強、金文橋. 生理科學(xué)進展［J］，1990.21.4:338