小劑量甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及其臨床機(jī)理研究

王陽(yáng)威

【摘 要】 目的： 研究小劑量甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效，并分析其臨床機(jī)理。方法： 將本院2012年1月～2013年12月間收治的58例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎隨機(jī)均分為對(duì)照組與觀察組，對(duì)照組給予痹褀膠囊進(jìn)行治療，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用小劑量甲氨蝶呤進(jìn)行治療，對(duì)比兩組療效，并分析小劑量甲氨蝶呤的臨床機(jī)理。結(jié)果： 觀察組患者治療顯效率與總有效率均顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01。結(jié)論： 小劑量甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效確切，其臨床機(jī)理主要為：免疫調(diào)節(jié)作用、降低炎性介質(zhì)合成作用、分子水平作用機(jī)理。

【關(guān)鍵詞】 甲氨蝶呤 小劑量 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 臨床機(jī)理

【中圖分類號(hào)】 R 593.22 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A 【文章編號(hào)】 1671-8801（2014）09-0244-02

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）一組以對(duì)稱性慢性進(jìn)行性的關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的疾病，并可伴有關(guān)節(jié)外系統(tǒng)的損傷[1]。甲氨蝶呤（MTX）為葉酸的一種類物質(zhì)，能夠抑制二氫葉酸的還原酶從而阻礙DNA的合成，MTX是改善RA病情的一種首選抗風(fēng)濕藥物[2]。本文通過(guò)臨床用藥對(duì)比，深入研究小劑量MTX治療RA的臨床機(jī)理，現(xiàn)總結(jié)如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2012年1月～2013年12月間收治的58例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者作為本次研究對(duì)象，將全部患者隨機(jī)均分為對(duì)照組與觀察組，每組各29例。對(duì)照組中男18例，女11例；年齡為21～53歲，平均（36.83±10.78）歲；病程為0.5～3年，平均（1.74±0.62）年。觀察組中男19例，女10例；年齡為20～54歲，平均（37.64±10.92）歲；病程為0.5～4年，平均（1.96±0.71）年。兩組一般資料無(wú)明顯差異，P>0.05，具有臨床可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

對(duì)照組采取痹褀膠囊進(jìn)行治療，給予天津達(dá)仁堂出品的痹褀膠囊，規(guī)格為0.3g/粒，4粒/次，3次/d，口服，連續(xù)12周為1療程。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用小劑量MTX進(jìn)行治療，給予上海華聯(lián)制藥公司出品的MTX片，7.5mg/次，1次/周，口服，連續(xù)12周為1療程。

1.2.2 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

以美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，以主要癥狀、類風(fēng)濕因子（RF）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及血沉（ESR）改善>70%為顯效；以上述各項(xiàng)改善達(dá)20%～70%為有效；以上述各項(xiàng)改善<20%或有惡化為無(wú)效[3]。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

療效評(píng)估采取卡方檢驗(yàn)，使用SPSS18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)計(jì)算。

2 結(jié)果

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一組以關(guān)節(jié)慢性炎性改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的全身免疫性病變，目前RA的病因尚未完全明確，通常認(rèn)為可與感染、遺傳因素、環(huán)境因素等因素相關(guān)[4]。臨床治療本病常用的方法有非甾體抗炎類藥物、糖皮質(zhì)激素以及MTX等[5-6]。甲氨蝶呤為二氫葉酸酶抑制劑，可通過(guò)抑制白細(xì)胞趨向性而發(fā)揮抗炎的作用[7]。有研究表明小劑量MTX應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床治療療效肯定[8]。分析小劑量MTX對(duì)于RA治療的主要臨床機(jī)理有以下幾點(diǎn)：

3.1 免疫調(diào)節(jié)機(jī)理

MTX具有極強(qiáng)的免疫抑制作用[9]。MTX治療RA可使患者血清中RF水平顯著下降，以MTX處理并培養(yǎng)外周血中的單個(gè)核細(xì)胞能夠?qū)е翿F水平下降，從而發(fā)揮MTX對(duì)體液的免疫調(diào)節(jié)機(jī)理。細(xì)胞免疫于RA的發(fā)生與進(jìn)展過(guò)程當(dāng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，MTX通過(guò)減少參與炎癥病變過(guò)程的一種致敏T淋巴細(xì)胞的個(gè)數(shù)來(lái)發(fā)揮細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)機(jī)理。

3.2 降低炎性介質(zhì)合成機(jī)理

目前臨床上已公認(rèn)許多種可溶性的物質(zhì)于滑膜炎癥之中發(fā)揮著重要作用，這些物質(zhì)主要包括補(bǔ)體激活產(chǎn)物，細(xì)胞因子（CK），趨化因子（CHK）以及脂衍化物例如白細(xì)胞三烯（LT）、前列腺素（PG）、血小板活化因子（PAF）等。LT尤其是LTB4是一種極有力的白細(xì)胞刺激產(chǎn)物。MTX治 療RA可有效提高可溶性TNFa的受 體水平，阻斷了炎性細(xì)胞TNFa受體與TNFa的結(jié)合。MTX治療可以有效降低滑液中IL-1的濃度。MTX對(duì)于局部IL-1的濃度影響是小劑量應(yīng)用MTX療法的主要作用方式。應(yīng)用MTX可加強(qiáng)IL-1受體的拮抗物生成，這些物質(zhì)雖然對(duì)于血清中IL-1濃度不構(gòu)成影響，但卻能夠有效抑制 IL-l的活性。IL-6與炎癥急性時(shí)相蛋 白的肝合成相關(guān)。小劑量應(yīng)用MTX可能顯著降低血清中IL-6的水平。IL-8是由PBMC所合成的一種強(qiáng)力 白細(xì)胞的趨化物及血管生成因子，MTX可有效抑制PBMC臺(tái)成血管生成因子。

3.3 MTX分子水平機(jī)理

MTX 通過(guò)消化道給藥后，以原形及MTX7-HO-MTX代謝活性形式兩種形式短暫的存在于機(jī)體血液循環(huán)之中。這兩種形式均能夠被細(xì)胞所攝取后轉(zhuǎn)化成為MTX的多聚谷氨酸，使其具有生物學(xué)活性及較長(zhǎng)半衰期。小劑量應(yīng)用MTX的療效主要通過(guò)以下兩條主要的獨(dú)立途徑實(shí)現(xiàn)。其一，MTX可對(duì)甲基化反應(yīng)發(fā)揮抑制，MTX及其多聚谷氨酸可以抑制多種細(xì)胞中的葉酸依賴反應(yīng)，同型的半胱氨酸甲基化成為甲硫氨酸，進(jìn)一步形成S-腺苷-甲硫氨酸（SAM）必經(jīng)步驟，SAM為合成氨基酸、DNA、多胺類及RNA的甲基供體。而上述生物活性分子甲基化過(guò)程是維系細(xì)胞生存及其正常生理功能的必需物。抑制轉(zhuǎn)甲基合成能夠誘導(dǎo)免疫形成應(yīng)答抑制，這也是MTX治療RA有效的潛在機(jī)理。依賴于SAM合成的多胺類物質(zhì)，在RA發(fā)展中具有重要重任。RA患者的滑膜組織、尿液、PBMC及滑液當(dāng)中的多胺水平均明顯高于常人。MTX抑制甲基化的反應(yīng)，從而對(duì)多胺合成形成了抑制作用，繼而發(fā)揮抗炎功效。其二，MTX可促進(jìn)腺苷的釋放，MTX被細(xì)胞攝取后轉(zhuǎn)化形成具有長(zhǎng)半衰期的多聚谷氨酸。MIX原形及其多聚谷氨酸對(duì)于葉酸依賴的酶類物質(zhì)均具有強(qiáng)力抑制作用。腺苷激酶的抑制劑與核苷酸（AICAR）轉(zhuǎn)化酶的抑制劑的抗炎功效，在體外與體內(nèi)炎癥的模型實(shí)驗(yàn)當(dāng)中，均是通過(guò)腺苷的依賴 性機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)抗炎功效的。腺苷的免疫與抗炎效應(yīng)來(lái)自于腺苷與其細(xì)胞 表層的特異性受體間的互相作用。MTX的應(yīng)用毒性反應(yīng)也與腺苷受相關(guān)。

參考文獻(xiàn)

[1]呂安定.桂芍知母湯化裁辨治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23（4）：393-394.

[2]溫媛媛，劉升云，張磊.比較皮下注射大劑量甲氨蝶呤針與口服小劑量甲氨蝶呤片治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效及安全性觀察[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)：臨床決策論壇版，2012，33（3）：26-27.

[3]萬(wàn)紅建，劉軍，徐軍英，方紅英.痹祺膠囊聯(lián)合小劑量甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效觀察[J].中國(guó)生化藥物雜志，2012，33（5）：669-671.

[4]楊師美.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中西醫(yī)結(jié)合護(hù)理體會(huì)[J].北方藥學(xué)，2014，11（1）：194-195.

[5]羅試計(jì)，何復(fù)忠，文曉濤，等.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎綜合療法及其相關(guān)性研究概況[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2011，10（23）：1882-1884.

[6]白玥，王衛(wèi)國(guó)，竇欣欣，等.小劑量糖皮質(zhì)激素在治療中年人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用[J].青島醫(yī)藥衛(wèi)生，2011，43（6）：424-425.

[7]孫勇.甲氨蝶呤單用及與白芍總苷聯(lián)用治療幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床療效比較[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，32（10）：744-746.

[8] Lee SS，Park YW，Park JJ，et al.Combination treatment with leflunomide and methotrexate for patients with active rheumatoid arthritis[J].Scand J Rheumatol，2009，38（1）：11-14.

[9]張俊紅，谷雪，林濤.不同劑量甲氨蝶呤治療幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2008，3（13）：140-141.