苯酞開環(huán)反應(yīng)條件的優(yōu)化

任學(xué)敏，王 春，庚麗麗，姬永豐

（河北北方學(xué)院理學(xué)院，河北 張家口075000）

苯酞，化學(xué)名為鄰羥甲基苯甲酸內(nèi)酯，屬于γ－丁內(nèi)酯類化合物。γ－丁內(nèi)酯類化合物是一種含氧五元雜環(huán)化合物，常用作有機(jī)溶劑、萃取劑和吸收劑。同時，具有良好的反應(yīng)性能，能夠發(fā)生一系列開環(huán)及不開環(huán)的化學(xué)反應(yīng)［1］。開環(huán)反應(yīng)產(chǎn)物可作為生產(chǎn)環(huán)丙沙星、腦復(fù)康、維生素B1、聚乙烯基吡咯烷酮等產(chǎn)品的原料，其中吡咯烷酮又可用來生產(chǎn)尼龍單體、增塑劑、地板蠟中乳膠的膠黏劑、化妝品保濕劑和聚合物的有機(jī)溶劑等，具有穩(wěn)定的溶解性和電解性，可作為高電導(dǎo)率的特殊溶劑，用于鋰電池和電器的電解液［2］。因此，對內(nèi)酯類化合物的開環(huán)反應(yīng)研究具有重要意義。

本文以苯酞開環(huán)合成4－（2－羧基苯甲氧基）苯乙酸為例進(jìn)行研究。產(chǎn)物4－（2－羧基苯甲氧基）苯乙酸是合成第三代強(qiáng)效、安全的抗過敏藥物鹽酸奧洛他定的關(guān)鍵中間體［3］。據(jù)文獻(xiàn)報道，內(nèi)酯類化合物開環(huán)可以通過溴代［4］，也可利用氫氧化鈉與甲醇溶液皂化進(jìn)行［5，6］，但是前者原料難以完全轉(zhuǎn)化，后者操作較簡便，利于實(shí)驗(yàn)進(jìn)行。在苯酞開環(huán)中，Kastujiro Uneo等采用高溫熔融進(jìn)行反應(yīng)，無溶劑參與，反應(yīng)不均勻，且操作不便［7］。Thomas Bader等采用N，N－二甲基甲酰胺 （DMF）作溶劑，利于反應(yīng)進(jìn)行，但由于苯酞提前加入，使得副反應(yīng)增多，產(chǎn)率不理想［8］。

通過研究發(fā)現(xiàn)，采用分步加料代替Thomas Bader研究中一鍋法的加料方式，消除了質(zhì)子性溶劑醇類物質(zhì)的存在對苯酞開環(huán)親核反應(yīng)的影響，避免了苯酞與乙醇鈉的副反應(yīng)；以N，N－二甲基乙酰胺（DMAC）作溶劑，提高反應(yīng)溫度至回流，反應(yīng)3h即完成，既簡化了操作，又縮短了反應(yīng)周期，降低了工業(yè)化生產(chǎn)成本，同時產(chǎn)率提高至78%以上。

1 材料與方法

儀器：RYT－3熔點(diǎn)儀 （溫度計未校正，天津大學(xué)精密儀器廠）、Bruker ARX－400型核磁共振儀 （德國Brucker公司）。

試劑：對羥基苯乙酸 （≥99.5%，日照力德士）、苯酞 （國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）、DMAC （天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司）、無水乙醇 （≥99.7%，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司）；乙醇鈉的醇溶液［15% （w／w）］。

2 實(shí)驗(yàn)原理與步驟

圖1 苯酞開環(huán)反應(yīng)

在3口燒瓶中加入15%乙醇鈉的乙醇溶液7.48g （0.11mol）、7.60g （0.05mol）對羥基苯乙酸的DMAC（20ml）溶液，加熱至80℃，反應(yīng)0.5h后，減壓蒸出乙醇。降溫至30℃，加入8.71g（0.065mol）苯酞的DMAC（20ml）溶液，166℃下回流反應(yīng)3h。降溫至100℃，加入120ml水，冷卻至10℃，加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH＝2，析出淡黃色固體。靜置，過濾，濾餅水洗，干燥，得11.77g 4－（2－羧基苯甲氧基）苯乙酸，粗品產(chǎn)率90.80%，乙醇／水 （1∶1）重結(jié)晶，得10.12g，重結(jié)晶產(chǎn)率86.01%，總產(chǎn)率78.09%，m.p.181～181.6℃ （181～183℃［8］）。

3 結(jié)果與討論

苯酞開環(huán)產(chǎn)物4－（2－羧基苯甲氧基）苯乙酸結(jié)構(gòu)經(jīng)1H－NMR確認(rèn)，如圖2所示。

圖2 4－（2－羧基苯甲氧基）苯乙酸的1 H－NMR圖

譜圖解析結(jié)果如下：1H－NMR （DMSO－d6，400MHz），δ：3.48 （s，2H），5.43 （s，2H），6.92（d，2H），7.17 （d，2H），7.44 （t，1H），7.59 （t，1H），7.62 （d，1H），7.92 （d，1H），12.68 （d，2H）。譜圖中氫的個數(shù)與目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)中氫的個數(shù)相吻合。

3.1 堿的影響

苯酞開環(huán)分步加料反應(yīng)時，前一步反應(yīng)親核試劑二鈉鹽的合成中所用堿的堿性強(qiáng)弱會直接影響下一步苯酞開環(huán)的產(chǎn)率與產(chǎn)品質(zhì)量。實(shí)驗(yàn)中分別采用甲醇鈉、乙醇鈉進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如表1所示。

由表1可知，采用乙醇鈉作堿，產(chǎn)率較甲醇鈉高。原因可能是由于乙醇鈉結(jié)構(gòu)中的乙基供電子能力較強(qiáng)，堿性強(qiáng)于甲醇鈉，利于酸堿中和。同時，鑒于空間位阻等其它因素，乙氧負(fù)離子的親核性又小于甲氧負(fù)離子的親核性，避免了在后續(xù)反應(yīng)中與對羥基苯乙酸的二鈉鹽競爭反應(yīng)，抑制了副反應(yīng)的發(fā)生，使反應(yīng)能夠順利進(jìn)行。因此，實(shí)驗(yàn)中選擇乙醇鈉作堿反應(yīng)生成親核試劑二鈉鹽。

表1 不同堿對產(chǎn)率的影響

3.2 苯酞加料方式的影響

文獻(xiàn)［8］報道的苯酞開環(huán)反應(yīng)加料方式是一鍋法，將對羥基苯乙酸、苯酞同時溶于DMF中，然后滴加甲醇鈉的醇溶液，在反應(yīng)的同時蒸出甲醇。按照文獻(xiàn)方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，薄層色譜監(jiān)測未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物生成，原因可能是由于苯酞的提前加入影響了反應(yīng)的進(jìn)行。本研究將該反應(yīng)分步進(jìn)行，先由對羥基苯乙酸與乙醇鈉反應(yīng)生成對羥基苯乙酸的二鈉鹽，蒸除乙醇，再加入苯酞，結(jié)果如表2所示。

由表2可知，分步法利于苯酞開環(huán)反應(yīng)進(jìn)行。原因可能是由于質(zhì)子性溶劑醇類物質(zhì)的存在，使烷氧基負(fù)離子（RO－）的親核性大于酚氧負(fù)離子（ArO－），反應(yīng)液中若存在大量醇類物質(zhì)不利于酚氧負(fù)離子進(jìn)攻苯酞反應(yīng)，易于發(fā)生副反應(yīng)。因此，實(shí)驗(yàn)選擇二鈉鹽反應(yīng)完成后，先將乙醇蒸除，再加入苯酞的DMAC溶液的分步加料法進(jìn)行反應(yīng)。

3.3 反應(yīng)溶劑的影響

表2 不同加料方式對產(chǎn)率的影響

苯酞開環(huán)屬于親核取代反應(yīng)，質(zhì)子性溶劑的存在將嚴(yán)重影響親核試劑的親核性，而極性的非質(zhì)子溶劑能夠溶劑化正離子，卻難以溶劑化負(fù)離子，使負(fù)離子一直處于非溶劑化狀態(tài)，從而使其具有較強(qiáng)的親核能力。因此，實(shí)驗(yàn)選擇極性的非質(zhì)子溶劑。

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在文獻(xiàn)報道的反應(yīng)溫度130℃下進(jìn)行反應(yīng)時，二鈉鹽的溶解性較差，隨著反應(yīng)溫度的升高，溶解度亦增加，從而易于反應(yīng)的進(jìn)行，因此，實(shí)驗(yàn)選用沸點(diǎn)高于130℃的常用極性非質(zhì)子溶劑DMF、DMAC、二甲基亞砜（DMSO）進(jìn)行對比實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如表3所示。

由表3可知，選擇DMF和DMAC作溶劑較為合適。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，DMF作溶劑時，反應(yīng)后期有固體析出。薄層色譜監(jiān)測表明析出的固體為產(chǎn)物與原料的混合物。原料隨產(chǎn)物析出，導(dǎo)致反應(yīng)不完全，產(chǎn)率下降。而DMAC作溶劑時，反應(yīng)始終是均相的，產(chǎn)率較高。另外，從環(huán)保的角度來看，DMF毒性大，以肝損害為甚。相比而言，DMAC對眼睛刺激性、毒性較小。因此，選擇DMAC作為反應(yīng)溶劑，不僅使產(chǎn)率提高，同時滿足環(huán)境保護(hù)的要求。

表3 反應(yīng)溶劑對產(chǎn)率的影響

3.4 反應(yīng)溫度的影響

實(shí)驗(yàn)中對反應(yīng)溫度進(jìn)行考察，結(jié)果如表4所示。

當(dāng)反應(yīng)溫度低于130℃時，對羥基苯乙酸的二鈉鹽幾乎不溶于DMAC，通過薄層色譜監(jiān)測無產(chǎn)物生成。當(dāng)溫度升至DMAC回流溫度166℃時，二鈉鹽全部溶解，薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)至3h時，原料點(diǎn)完全消失。因此，實(shí)驗(yàn)選擇在DMAC的回流溫度166℃下反應(yīng)3h，既提高了產(chǎn)率，又易于實(shí)驗(yàn)操作。

表4 不同的反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響

3.5 苯酞開環(huán)機(jī)理

由于對羥基苯乙酸二鈉鹽的酚氧負(fù)離子親核性大于羧酸的氧負(fù)離子，因此，在苯酞開環(huán)反應(yīng)中，前者作為親核試劑參與反應(yīng)。酚氧負(fù)離子在反應(yīng)中既可以進(jìn)攻酯基碳，也可以進(jìn)攻羰基碳，因此，該反應(yīng)有生成多種產(chǎn)物的可能性。

通過理論分析，當(dāng)酚氧負(fù)離子進(jìn)攻羰基碳時，所得到的產(chǎn)物為鏈酯，鏈酯上的羰基碳所連的苯環(huán)的2－位上存在乙氧負(fù)離子，乙氧負(fù)離子可以繼續(xù)進(jìn)攻鏈酯的羰基碳，使反應(yīng)回到起點(diǎn)。據(jù)此推斷，苯酞的開環(huán)位置不在羰基碳，同時，經(jīng)實(shí)驗(yàn)監(jiān)測也未發(fā)現(xiàn)鏈酯。因此，可以斷定在該研究反應(yīng)條件下，酚氧負(fù)離子不可能進(jìn)攻羰基碳，苯酞的開環(huán)位置在酯基碳，即生成目標(biāo)產(chǎn)物的開環(huán)位置，開環(huán)機(jī)理如圖3所示。

圖3 苯酞開環(huán)機(jī)理

4 結(jié) 論

實(shí)驗(yàn)得出如下結(jié)論：一是在苯酞開環(huán)反應(yīng)中，采用分步加料代替一鍋法，首先生成親核試劑二鈉鹽，再與苯酞反應(yīng)，可消除質(zhì)子性溶劑醇類物質(zhì)的存在對苯酞開環(huán)親核反應(yīng)的影響；二是以DMAC代替DMF作溶劑，回流溫度下反應(yīng)，反應(yīng)時間縮短至3h，且產(chǎn)率提高至78%以上；三是對苯酞開環(huán)反應(yīng)的開環(huán)位置進(jìn)行了理論分析及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，推斷出可能的開環(huán)機(jī)理，對于內(nèi)酯類化合物的開環(huán)反應(yīng)研究具有一定的參考價值。

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