苯酞開環(huán)反應條件的優(yōu)化

任學敏，王 春，庚麗麗，姬永豐

（河北北方學院理學院，河北 張家口075000）

苯酞，化學名為鄰羥甲基苯甲酸內酯，屬于γ－丁內酯類化合物。γ－丁內酯類化合物是一種含氧五元雜環(huán)化合物，常用作有機溶劑、萃取劑和吸收劑。同時，具有良好的反應性能，能夠發(fā)生一系列開環(huán)及不開環(huán)的化學反應［1］。開環(huán)反應產物可作為生產環(huán)丙沙星、腦復康、維生素B1、聚乙烯基吡咯烷酮等產品的原料，其中吡咯烷酮又可用來生產尼龍單體、增塑劑、地板蠟中乳膠的膠黏劑、化妝品保濕劑和聚合物的有機溶劑等，具有穩(wěn)定的溶解性和電解性，可作為高電導率的特殊溶劑，用于鋰電池和電器的電解液［2］。因此，對內酯類化合物的開環(huán)反應研究具有重要意義。

本文以苯酞開環(huán)合成4－（2－羧基苯甲氧基）苯乙酸為例進行研究。產物4－（2－羧基苯甲氧基）苯乙酸是合成第三代強效、安全的抗過敏藥物鹽酸奧洛他定的關鍵中間體［3］。據文獻報道，內酯類化合物開環(huán)可以通過溴代［4］，也可利用氫氧化鈉與甲醇溶液皂化進行［5，6］，但是前者原料難以完全轉化，后者操作較簡便，利于實驗進行。在苯酞開環(huán)中，Kastujiro Uneo等采用高溫熔融進行反應，無溶劑參與，反應不均勻，且操作不便［7］。Thomas Bader等采用N，N－二甲基甲酰胺 （DMF）作溶劑，利于反應進行，但由于苯酞提前加入，使得副反應增多，產率不理想［8］。

通過研究發(fā)現，采用分步加料代替Thomas Bader研究中一鍋法的加料方式，消除了質子性溶劑醇類物質的存在對苯酞開環(huán)親核反應的影響，避免了苯酞與乙醇鈉的副反應；以N，N－二甲基乙酰胺（DMAC）作溶劑，提高反應溫度至回流，反應3h即完成，既簡化了操作，又縮短了反應周期，降低了工業(yè)化生產成本，同時產率提高至78%以上。

1 材料與方法

儀器：RYT－3熔點儀 （溫度計未校正，天津大學精密儀器廠）、Bruker ARX－400型核磁共振儀 （德國Brucker公司）。

試劑：對羥基苯乙酸 （≥99.5%，日照力德士）、苯酞 （國藥集團化學試劑有限公司）、DMAC （天津市科密歐化學試劑有限公司）、無水乙醇 （≥99.7%，天津市科密歐化學試劑有限公司）；乙醇鈉的醇溶液［15% （w／w）］。

2 實驗原理與步驟

圖1 苯酞開環(huán)反應

在3口燒瓶中加入15%乙醇鈉的乙醇溶液7.48g （0.11mol）、7.60g （0.05mol）對羥基苯乙酸的DMAC（20ml）溶液，加熱至80℃，反應0.5h后，減壓蒸出乙醇。降溫至30℃，加入8.71g（0.065mol）苯酞的DMAC（20ml）溶液，166℃下回流反應3h。降溫至100℃，加入120ml水，冷卻至10℃，加入濃鹽酸調節(jié)pH＝2，析出淡黃色固體。靜置，過濾，濾餅水洗，干燥，得11.77g 4－（2－羧基苯甲氧基）苯乙酸，粗品產率90.80%，乙醇／水 （1∶1）重結晶，得10.12g，重結晶產率86.01%，總產率78.09%，m.p.181～181.6℃ （181～183℃［8］）。

3 結果與討論

苯酞開環(huán)產物4－（2－羧基苯甲氧基）苯乙酸結構經1H－NMR確認，如圖2所示。

圖2 4－（2－羧基苯甲氧基）苯乙酸的1 H－NMR圖

譜圖解析結果如下：1H－NMR （DMSO－d6，400MHz），δ：3.48 （s，2H），5.43 （s，2H），6.92（d，2H），7.17 （d，2H），7.44 （t，1H），7.59 （t，1H），7.62 （d，1H），7.92 （d，1H），12.68 （d，2H）。譜圖中氫的個數與目標化合物結構中氫的個數相吻合。

3.1 堿的影響

苯酞開環(huán)分步加料反應時，前一步反應親核試劑二鈉鹽的合成中所用堿的堿性強弱會直接影響下一步苯酞開環(huán)的產率與產品質量。實驗中分別采用甲醇鈉、乙醇鈉進行實驗，結果如表1所示。

由表1可知，采用乙醇鈉作堿，產率較甲醇鈉高。原因可能是由于乙醇鈉結構中的乙基供電子能力較強，堿性強于甲醇鈉，利于酸堿中和。同時，鑒于空間位阻等其它因素，乙氧負離子的親核性又小于甲氧負離子的親核性，避免了在后續(xù)反應中與對羥基苯乙酸的二鈉鹽競爭反應，抑制了副反應的發(fā)生，使反應能夠順利進行。因此，實驗中選擇乙醇鈉作堿反應生成親核試劑二鈉鹽。

表1 不同堿對產率的影響

3.2 苯酞加料方式的影響

文獻［8］報道的苯酞開環(huán)反應加料方式是一鍋法，將對羥基苯乙酸、苯酞同時溶于DMF中，然后滴加甲醇鈉的醇溶液，在反應的同時蒸出甲醇。按照文獻方法進行實驗，薄層色譜監(jiān)測未發(fā)現產物生成，原因可能是由于苯酞的提前加入影響了反應的進行。本研究將該反應分步進行，先由對羥基苯乙酸與乙醇鈉反應生成對羥基苯乙酸的二鈉鹽，蒸除乙醇，再加入苯酞，結果如表2所示。

由表2可知，分步法利于苯酞開環(huán)反應進行。原因可能是由于質子性溶劑醇類物質的存在，使烷氧基負離子（RO－）的親核性大于酚氧負離子（ArO－），反應液中若存在大量醇類物質不利于酚氧負離子進攻苯酞反應，易于發(fā)生副反應。因此，實驗選擇二鈉鹽反應完成后，先將乙醇蒸除，再加入苯酞的DMAC溶液的分步加料法進行反應。

3.3 反應溶劑的影響

表2 不同加料方式對產率的影響

苯酞開環(huán)屬于親核取代反應，質子性溶劑的存在將嚴重影響親核試劑的親核性，而極性的非質子溶劑能夠溶劑化正離子，卻難以溶劑化負離子，使負離子一直處于非溶劑化狀態(tài)，從而使其具有較強的親核能力。因此，實驗選擇極性的非質子溶劑。

實驗發(fā)現，在文獻報道的反應溫度130℃下進行反應時，二鈉鹽的溶解性較差，隨著反應溫度的升高，溶解度亦增加，從而易于反應的進行，因此，實驗選用沸點高于130℃的常用極性非質子溶劑DMF、DMAC、二甲基亞砜（DMSO）進行對比實驗，結果如表3所示。

由表3可知，選擇DMF和DMAC作溶劑較為合適。實驗發(fā)現，DMF作溶劑時，反應后期有固體析出。薄層色譜監(jiān)測表明析出的固體為產物與原料的混合物。原料隨產物析出，導致反應不完全，產率下降。而DMAC作溶劑時，反應始終是均相的，產率較高。另外，從環(huán)保的角度來看，DMF毒性大，以肝損害為甚。相比而言，DMAC對眼睛刺激性、毒性較小。因此，選擇DMAC作為反應溶劑，不僅使產率提高，同時滿足環(huán)境保護的要求。

表3 反應溶劑對產率的影響

3.4 反應溫度的影響

實驗中對反應溫度進行考察，結果如表4所示。

當反應溫度低于130℃時，對羥基苯乙酸的二鈉鹽幾乎不溶于DMAC，通過薄層色譜監(jiān)測無產物生成。當溫度升至DMAC回流溫度166℃時，二鈉鹽全部溶解，薄層色譜監(jiān)測反應至3h時，原料點完全消失。因此，實驗選擇在DMAC的回流溫度166℃下反應3h，既提高了產率，又易于實驗操作。

表4 不同的反應溫度對產率的影響

3.5 苯酞開環(huán)機理

由于對羥基苯乙酸二鈉鹽的酚氧負離子親核性大于羧酸的氧負離子，因此，在苯酞開環(huán)反應中，前者作為親核試劑參與反應。酚氧負離子在反應中既可以進攻酯基碳，也可以進攻羰基碳，因此，該反應有生成多種產物的可能性。

通過理論分析，當酚氧負離子進攻羰基碳時，所得到的產物為鏈酯，鏈酯上的羰基碳所連的苯環(huán)的2－位上存在乙氧負離子，乙氧負離子可以繼續(xù)進攻鏈酯的羰基碳，使反應回到起點。據此推斷，苯酞的開環(huán)位置不在羰基碳，同時，經實驗監(jiān)測也未發(fā)現鏈酯。因此，可以斷定在該研究反應條件下，酚氧負離子不可能進攻羰基碳，苯酞的開環(huán)位置在酯基碳，即生成目標產物的開環(huán)位置，開環(huán)機理如圖3所示。

圖3 苯酞開環(huán)機理

4 結 論

實驗得出如下結論：一是在苯酞開環(huán)反應中，采用分步加料代替一鍋法，首先生成親核試劑二鈉鹽，再與苯酞反應，可消除質子性溶劑醇類物質的存在對苯酞開環(huán)親核反應的影響；二是以DMAC代替DMF作溶劑，回流溫度下反應，反應時間縮短至3h，且產率提高至78%以上；三是對苯酞開環(huán)反應的開環(huán)位置進行了理論分析及實驗驗證，推斷出可能的開環(huán)機理，對于內酯類化合物的開環(huán)反應研究具有一定的參考價值。

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