血腫清除術(shù)后高壓氧聯(lián)合施普善治療高血壓腦出血的臨床療效及血清S100β的變化

郭大志，胡慧軍，呂 艷，張 禹，孟祥恩，潘樹(shù)義

高血壓腦出血起病急，進(jìn)展快，具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高的特點(diǎn)。外科一般首先采取血腫清除術(shù)，但術(shù)后常伴有神經(jīng)功能損害，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。目前對(duì)腦出血的治療沒(méi)有突破性進(jìn)展，探討有效改善患者預(yù)后的方法是目前臨床研究的重要課題。2012年7月—2014年1月對(duì)本院75例高血壓腦出血患者于血腫清除術(shù)后采用高壓氧聯(lián)合腦蛋白水解物（商品名：施普善）治療，并對(duì)臨床療效和血清S100β的變化分析如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年7月—2014年1月海軍總醫(yī)院高壓氧科住院的75例高血壓腦出血患者，男性50例，女性25例，年齡39歲～78 歲（57.80 歲±10.99 歲），全 部 患 者 均 經(jīng) 頭 顱CT 證實(shí)為腦實(shí)質(zhì)出血。其中出血位于基底節(jié)59 例，丘腦12例，腦葉4例。出血量10mL～60mL（29.60mL±15.06mL）。所有患者均行去骨瓣開(kāi)顱血腫清除術(shù)。

1.2 治療分組 75例患者術(shù)后隨機(jī)分成對(duì)照組、單純高壓氧組、聯(lián)合組（高壓氧＋施普善），每組25例。3組在年齡、性別、出血部位和出血量比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法 3組均行去骨瓣血腫清除術(shù)，對(duì)照組術(shù)后給予常規(guī)治療，如降顱壓、控制血壓、抗感染等藥物，以及糾正水、電解質(zhì)、酸堿失衡等治療；單純高壓氧組術(shù)后在常規(guī)治療基礎(chǔ)上病情穩(wěn)定半月后開(kāi)始行高壓氧治療，壓力為0.2 MPa，每次升壓20min，穩(wěn)壓吸氧30min，休息5min，再穩(wěn)壓吸氧30min，降壓15min，共100min，每天1次，10次為一療程，共兩個(gè)療程。聯(lián)合組術(shù)后在常規(guī)治療基礎(chǔ)上病情穩(wěn)定半月后給予高壓氧＋施普善，施普善每次10 mL 加入生理鹽水250 mL 靜滴，每天1次，14d為一個(gè)療程。

1.4 療效評(píng)價(jià) 根據(jù)《腦卒中臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（1995）》對(duì)3組進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分。

1.5 血清S100β蛋白測(cè)定 應(yīng)用ELISA 法（人S100β蛋白酶免試劑盒，上海拜沃生物科技有限公司），嚴(yán)格按照操作說(shuō)明書(shū)進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線換算成試劑濃度。單純高壓氧和聯(lián)合組分別于高壓氧治療前1d抽血，對(duì)照組于病情穩(wěn)定后半月時(shí)抽血（與單純高壓氧組和聯(lián)合治療組同一天抽血），3組均于晨起空腹抽取靜脈血3 mL，靜置（5～10）min，3 000r／min離心10min，分離血清，－20℃冰箱保存待測(cè)。單純高壓氧和聯(lián)合組分別于施普善滿療程時(shí)再次抽取靜脈血3mL，對(duì)照組于病情穩(wěn)定后半月再治療14d（與單純高壓氧組和聯(lián)合治療組同一天抽血），血清分離同上，集中S100β測(cè)定的濃度。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較符合正態(tài)分布用F 檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 對(duì)照組有效8例，有效率為32%；單純高壓氧組有效17 例，有效率為68%；聯(lián)合組有效22 例，有效率為88%。單 純 高 壓 氧 組 有 效 率 與 對(duì) 照 組 比 較（χ2＝4.160，P ＜0.05）；聯(lián)合治療組有效率與對(duì)照組比較χ2＝16.333，P ＜0.01）；聯(lián)合治療組與單純高壓氧組比較（χ2＝7.714，P＜0.05）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單純高壓氧組和聯(lián)合治療組對(duì)患者神經(jīng)功能改善效果優(yōu)于對(duì)照組，聯(lián)合組療效更優(yōu)。詳見(jiàn)表1。

表1 3組臨床療效比較 例（%）

2.2 血清S100β變化 3 組患者血清S100β蛋白水平在治療開(kāi)始前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3 組患者血清S100β蛋白水平均有所降低，單純高壓氧組和聯(lián)合治療組降低更明顯，較對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與單純高壓氧組比較，聯(lián)合組患者血清S100β蛋白水平降低更顯著（P ＜0.01）。高壓氧和施普善聯(lián)合治療組患者S100β蛋白水平下降更顯著。

表2 3組患者血清S100β變化μg／mL

表2 3組患者血清S100β變化μg／mL

與本組治療前比較，1）P＜0.05；與對(duì)照組比較，2）P＜0.05。

組別 治療前 治療后對(duì)照組 0.283±0.003 0.104±0.0091）單純高壓氧組 0.293±0.003 0.026±0.0031）2）聯(lián)合治療組 0.286±0.002 0.013±0.0021）2）

3 討 論

腦出血指腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血管破裂引起的出血，血液破入腦實(shí)質(zhì)或腦室系統(tǒng)，占腦卒中的20%，發(fā)病率為每10萬(wàn)人15人～35人，是我國(guó)的常見(jiàn)病。腦出血預(yù)后差，1個(gè)月死亡率高達(dá)30%～50%，存活3個(gè)月的病人中，僅28%～35%有獨(dú)立生活能力［1］。高血壓是腦出血的最主要原因［2］。2012年希氏內(nèi)科學(xué)提出“高血壓腦出血”指高血壓原因引起的小動(dòng)脈疾病原因出血，是腦出血最多的一個(gè)類型［3］。高血壓腦出血好發(fā)在動(dòng)脈分叉處，可發(fā)生在各個(gè)腦區(qū)，主要在外囊—?dú)ず恕?nèi)囊—丘腦、橋腦中央、小腦，少數(shù)發(fā)生在皮層下白質(zhì)，特別是額、顳、枕葉，并通過(guò)多種不同機(jī)制造成可逆或不可逆的腦損害［2］。目前認(rèn)為高血壓腦出血的主要病理?yè)p傷機(jī)制包括；①原發(fā)性損傷：主要為血腫“自身占位效應(yīng)”和血腫內(nèi)凝血酶、血紅蛋白等“毒性”物質(zhì)的釋放對(duì)腦組織的直接損傷［4］；②繼發(fā)性損傷：由血腫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、補(bǔ)體激活、腦血流及代謝等改變，造成繼發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞凋亡、腦水腫、顱內(nèi)高壓、血腦屏障破壞、局部腦血流降低等。目前高血壓腦出血缺乏根本的有效治療方法，通常采用支持性治療，降顱壓，低溫療法，降血壓，控制癲癇，維持正常體溫、血糖，止血，手術(shù)及再出血的預(yù)防等［5］。根據(jù)高血壓腦出血的病理生理特點(diǎn)，提出高壓氧聯(lián)合腦蛋白水解物注射液（施普善）治療高血壓腦出血，以期達(dá)到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、協(xié)同增效，提高該病療效的目的。

3.1 高壓氧治療高血壓腦出血的機(jī)制 高壓氧通過(guò)加壓增加血液內(nèi)物理溶解的氧，提高氧分壓，增強(qiáng)血氧彌散能力，加快微循環(huán)血流速度和側(cè)支循環(huán)建立，改善腦細(xì)胞的缺氧狀況［6］。在高壓氧條件下，腦血管發(fā)生收縮，液體外滲減少，神經(jīng)細(xì)胞的腫脹減輕，并恢復(fù)“鈉泵”功能，降低血腦屏障的通透性，減輕腦水腫［7］。此外，高壓氧治療還能通過(guò)改善血液流變學(xué)、降低血液黏稠度和減低紅細(xì)胞的剛性指數(shù)，使紅細(xì)胞變形能力增強(qiáng)，改善微循環(huán)狀態(tài)，有利于腦血流下降區(qū)域血液循環(huán)的恢復(fù)［8］。近年研究表明，高壓氧不但對(duì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡有明顯的抑制作用，還可以促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、分化，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)［9］。

3.2 施普善治療高血壓腦出血的機(jī)制 施普善是由純化的豬腦蛋白經(jīng)現(xiàn)代生化酶降解技術(shù)制備的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物，含活性低分子肽，可以通過(guò)血腦屏障，作為外源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子直接進(jìn)入腦組織。施普善既有改善腦內(nèi)能量代謝、提高腦細(xì)胞抗缺血缺氧能力，又有改善微循環(huán)和參與神經(jīng)細(xì)胞損傷修復(fù)等作用，在急性腦血管病治療中療效確切。主要機(jī)制如下［10－12］：①富含氨基酸和小分子肽物質(zhì)，促進(jìn)腦內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，從而提供神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素及輔酶前體，維持神經(jīng)細(xì)胞存活，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞分化，促進(jìn)神經(jīng)突觸形成，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡；②維護(hù)神經(jīng)細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)的完整，激活腺苷酸環(huán)化酶，提高葡萄糖的透過(guò)率和有氧代謝，增加葡萄糖的攝入量和高能磷酸物質(zhì)的產(chǎn)生，提高細(xì)胞內(nèi)氧的利用，提高超氧化物歧化酶的活力，降低腦內(nèi)乳酸生成和增加內(nèi)源性自由基清除系統(tǒng)的功能，從而減輕腦水腫；③擴(kuò)張血管、促進(jìn)新生血管形成，增加毛細(xì)血管的抵抗力，防止血管通透性升高；④抑制興奮性氨基酸毒性與鈣超載，減輕腦細(xì)胞損害，減少神經(jīng)后遺癥。

3.3 高壓氧聯(lián)合施普善的機(jī)制探討及展望 高壓氧在增加腦血氧含量方面雖具有顯著優(yōu)勢(shì)，但在損傷急性期進(jìn)入高壓氧環(huán)境或可能加重氧化損傷和致機(jī)體代謝消耗增加，因此高壓氧治療作為一種治療手段，必須選擇合適的時(shí)機(jī)、療程和方案［13］。施普善作為一種大腦特有的肽能神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物，既可提供腦細(xì)胞修復(fù)所需的蛋白質(zhì)，改善腦代謝，又有提高腦細(xì)胞內(nèi)氧利用和一定的抗自由基作用。二者療效互補(bǔ)，如果將二者聯(lián)合使用，正好能夠相互彌補(bǔ)、相互促進(jìn)，能更好地治療高血壓腦出血后腦組織缺血缺氧、腦組織軟化、壞死及腦水腫所致的腦功能損害。

本研究發(fā)現(xiàn)，在高血壓腦出血術(shù)后的亞急性期，采用單純高壓氧治療和高壓氧聯(lián)合施普善治療患者的臨床神經(jīng)功能改善程度均較對(duì)照組明顯提高，臨床神經(jīng)功能改善程度更好，提示高壓氧和施普善二者治療方式聯(lián)合能夠療效互補(bǔ)，協(xié)同增效。

S100β是一類由星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的鈣離子結(jié)合蛋白，不易透過(guò)血腦屏障，在成人血清中含量極低，但當(dāng)腦組織受損時(shí)，如腦出血、腦外傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等，S100β可釋放入腦脊液，通過(guò)血腦屏障進(jìn)入血液而致血清S100β蛋白水平升高，目前被廣泛用作估計(jì)腦出血預(yù)后的動(dòng)態(tài)觀察指標(biāo)［14］。單純高壓氧治療組和高壓氧聯(lián)合施普善治療組患者血清S100β較治療前明顯下降，與對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且聯(lián)合治療組血清S100β降低更明顯，提示聯(lián)合治療組患者的預(yù)后更佳。

高血壓腦出血術(shù)后高壓氧聯(lián)合施普善能發(fā)揮1＋1大于2的效果，增加腦血氧含量，改善腦代謝，對(duì)抗自由基損傷，有效改善患者神經(jīng)功能和預(yù)后。

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