穩(wěn)消方對(duì)頸動(dòng)脈斑塊形成患者血液流變學(xué)的影響1）

黃 侃，霍清萍，王宇新，彭文波，梁 芳

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是導(dǎo)致心腦血管疾病的重要病理過(guò)程，而頸動(dòng)脈常受AS病變累及。頸動(dòng)脈粥樣硬化（carotid athemsclerosis，CAS）患者雙側(cè)頸總動(dòng)脈及頸內(nèi)外動(dòng)脈等血管內(nèi)皮損傷，內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積、斑塊形成，甚至管腔狹窄。AS患者存在不同程度血液流變學(xué)異常，血液呈高凝狀態(tài)和明顯微循環(huán)障礙［1］，血液流變學(xué)異常也是導(dǎo)致CAS斑塊形成的重要因素之一［2］。因此，改善血液流變學(xué)紊亂對(duì)防治CAS斑塊、預(yù)防心腦血管意外具有根本性意義。穩(wěn)消方是上海市第六人民醫(yī)院中醫(yī)科霍清萍主任用于治療CAS斑塊的臨床經(jīng)驗(yàn)方。本研究觀察穩(wěn)消方對(duì)CAS斑塊形成患者血液流變學(xué)的影響，進(jìn)一步探討其改善CAS斑塊的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 CAS斑塊超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)［3，4］頸動(dòng)脈內(nèi)膜光滑完整者正常，1.0mm≤頸動(dòng)脈內(nèi)膜－中層厚度（IMT）＜1.2 mm 提示內(nèi)膜增厚，IMT≥1.2 mm 為斑塊形成。斑塊質(zhì)地與周圍組織相比呈低回聲且表面粗糙不平為軟斑，強(qiáng)回聲且表面光滑者為硬斑，兩種回聲同時(shí)存在者稱混合性斑塊。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 彩色多普勒超聲顯示頸動(dòng)脈或椎動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成；臨床主要表現(xiàn)為頭暈、耳鳴等腦動(dòng)脈供血不足癥狀；經(jīng)頭顱CT 或MRI檢查未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重腦梗死、腦出血等；受試者自愿參加研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往腦出血史或有出血傾向；嚴(yán)重心臟瓣膜病變、心律失?；蛐牧λソ卟∈?；治療觀察期間出現(xiàn)急性腦卒中、心肌梗死等；嚴(yán)重肝腎功能不全；不能配合試驗(yàn)擅自加減藥物或中途退出者。

1.1.3 一般資料 選取上海市第六人民醫(yī)院中醫(yī)科門診及病房2010年9月—2012年3月CAS斑塊形成患者60例。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為穩(wěn)消方干預(yù)組33例和對(duì)照組27例。干預(yù)組再次隨機(jī)分為干預(yù)半年組1 4例，男9例，女5例，年齡72.86歲±8.76 歲；干 預(yù)1 年組19 例，男7 例，女12 例，年齡68.84歲±9.79歲。對(duì)照組同樣隨機(jī)分為對(duì)照半年組13例，男8例，女5例，年齡73.54歲±8.69歲；對(duì)照1年組14例，男6例，女8例，年齡72.64歲±4.73歲。干預(yù)半年組與對(duì)照半年組、干預(yù)1年組與對(duì)照1年組在年齡、性別、頸動(dòng)脈斑塊狀況、血液流變學(xué)初始指標(biāo)等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

1.2 研究方法

1.2.1 干預(yù)方法 干預(yù)組患者加用穩(wěn)消方內(nèi)服，組成：水蛭15 g，地龍15g，丹參15g，丹皮15g，半夏10g，郁金15g。隨證加減，每日1貼，煎湯劑，分上、下午兩次頓服。療程分為6個(gè)月及12個(gè)月。對(duì)照組不予穩(wěn)消方治療。所有干預(yù)組及對(duì)照組病例均維持基礎(chǔ)疾病治療方案：控制血壓、血糖水平在正常范圍；調(diào)脂治療（脂必泰口服）；抗血小板聚集（阿司匹林、氯吡格雷或西洛他唑）等。

1.2.2 頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢查 采用高頻彩色多普勒超聲診斷儀GE Logiq S6，頻率（5～13）MHz。分別探查雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈分叉處、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈等部位有無(wú)斑塊及其形成情況。所有病例由上海市第六人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科固定資深檢查醫(yī)師完成。

1.2.3 血液流變學(xué)指標(biāo) 采用賽科希德SA－9000全自動(dòng)血流變分析儀檢測(cè)：全血黏度（高切、中切、低切）、血漿黏度、全血還原黏度（高切、低切）、紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞聚集指數(shù)。所檢項(xiàng)目均于患者入組后治療前及治療后1 周內(nèi)抽取晨空腹肘靜脈血樣，由上海市第六人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科協(xié)助完成。

1.2.4 用藥安全評(píng)估 治療前后1周內(nèi)檢測(cè)患者肝、腎功能情況：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血肌酐、尿素氮。治療期間觀察受試者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并處理、記錄。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。計(jì)量資料組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)，治療前后自身比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)。P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療半年血液流變學(xué)情況 干預(yù)半年組及對(duì)照組血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)變化尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 治療半年兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較

表1 治療半年兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較

指標(biāo)治 療 前對(duì) 照半年組（n＝13治）療后 治療前干 預(yù)半年組（n＝14治）療后全血黏度200（1／s）（mPa·s） 3.38±0.36 3.50±0.58 3.42±0.52 3.51±0.53全血黏度30（1／s）（mPa·s） 4.43±0.49 4.55±0.79 4.41±0.75 4.51±0.75全血黏度5（1／s）（mPa·s） 7.46±0.99 7.58±1.45 7.23±1.50 7.40±1.44全血黏度1（1／s）（mPa·s） 16.35±2.25 16.45±3.58 15.20±4.03 15.74±3.63血漿黏度100（1／s）（mPa·s） 1.40±0.09 1.39±0.06 1.37±0.10 1.38±0.10紅細(xì)胞壓積（L／L） 0.37±0.03 0.38±0.05 0.38±0.06 0.38±0.05全血高切還原黏度 5.36±0.59 5.42±0.83 5.33±0.66 5.49±0.62全血低切還原黏度 39.89±5.32 39.00±5.47 35.77±6.40 36.91±5.75紅細(xì)胞聚集指數(shù) 4.77±0.57 4.69±0.59 4.39±0.69 4.45±0.56

2.2 治療1年血液流變學(xué)情況 與本組治療前比較，干預(yù)1年組在全血黏度（高、中、低切）、血漿黏度、全血低切還原黏度方面降低達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）；且與對(duì)照1年組治療后比較，血黏度指標(biāo)亦可見明顯降低，但尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 治療1年兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較

表2 治療1年兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較

與本組治療前比較，1）P＜0.05，2）P＜0.01。

指標(biāo)治 療 前對(duì) 照1年組（n＝14治）療后 治療前干 預(yù)1年組（n＝19治）療后全血黏度200（1／s）（mPas） 3.67±0.46 3.58±0.33 3.66±0.59 3.43±0.371）全血黏度30（1／s）（mPa·s） 4.77±0.73 4.65±0.50 4.75±0.78 4.42±0.561）全血黏度5（1／s）（mPa·s） 8.09±1.60 7.74±1.12 7.86±1.40 7.27±1.211）全血黏度1（1／s）（mPa·s） 17.96±4.76 16.74±3.28 16.88±3.48 15.18±3.001）血漿黏度100（1／s）（mPa·s） 1.43±0.12 1.41±0.06 1.48±0.10 1.39±0.082）紅細(xì)胞壓積（L／L） 0.39±0.04 0.40±0.04 0.39±0.06 0.37±0.04全血高切還原黏度 5.53±0.78 5.44±0.58 5.54±0.81 5.47±0.47全血低切還原黏度 41.09±9.63 38.35±6.82 39.06±4.08 36.96±5.611）紅細(xì)胞聚集指數(shù) 4.84±0.80 4.66±0.70 4.57±0.42 4.40±0.51

2.3 用藥安全評(píng)估 所有病例治療前后肝、腎功能指標(biāo)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。干預(yù)組患者治療期間除個(gè)別稍感胃脘不適且完全可耐受外，未見其他明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

CAS斑塊形成是累及頸動(dòng)脈的慢性進(jìn)行性、多發(fā)性動(dòng)脈內(nèi)膜疾病，基本病理表現(xiàn)為血管內(nèi)皮損傷，動(dòng)脈內(nèi)－中膜厚度增加，內(nèi)膜表面隆起、粗糙，逐漸形成斑塊，斑塊突入血管腔使管腔狹窄，致使所支配區(qū)域供血不足；甚至斑塊發(fā)生破裂，暴露的脂質(zhì)和膠原可激活血小板啟動(dòng)凝血系統(tǒng)形成血栓［5］。故CAS斑塊形成通常為腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。血液流變學(xué)作為反映血液、血細(xì)胞、血漿成分及血管功能狀態(tài)的主要指標(biāo)，其異常是CAS的啟動(dòng)因素和促進(jìn)因子，在CAS發(fā)生、演變過(guò)程中起重要作用；該類患者血液通常處于高度的濃、黏、凝、聚狀態(tài)，血液流動(dòng)性下降，凝固性增高，從而血流緩慢、微循環(huán)障礙［1］。同時(shí)，血管內(nèi)皮損傷與血液流變學(xué)異常有很大關(guān)系。血液高黏度狀態(tài)下，血小板、白細(xì)胞黏附聚集性加強(qiáng)，紅細(xì)胞變形能力降低，血管壁受到的變力增強(qiáng)，直接或間接引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷；而內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙反過(guò)來(lái)又加重血液流學(xué)變異常狀態(tài)，形成惡性循環(huán)［2］。表現(xiàn)為全血黏度（低切、中切、高切）、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積等指標(biāo)不同程度增高。因此，改善血液流變學(xué)狀況、保護(hù)血管內(nèi)皮等是治療CAS斑塊的重要途徑與機(jī)制之一。

穩(wěn)消方由水蛭、地龍、丹參、丹皮、半夏、郁金等組成。霍清萍主任在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中總結(jié)出痰、瘀、熱是產(chǎn)生CAS斑塊的主要病理因素，符合血液流變學(xué)異常狀態(tài)的濃、黏、聚特征，創(chuàng)立了活血通絡(luò)、清熱化瘀、祛痰化濁的穩(wěn)消方。方中水蛭破血逐瘀消徵為君藥，地龍活血通絡(luò)為臣藥，佐以丹參、丹皮活血化瘀、清熱除煩、安神，半夏祛痰化濕、健脾行氣，郁金涼血活血、行氣解郁等。全方共奏活血通絡(luò)、化瘀清熱、行氣化痰之功，達(dá)到治療斑塊、改善血黏度等目的?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，穩(wěn)消方組方中藥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性相關(guān)病變的血液流變學(xué)改善具備一定藥理基礎(chǔ)。水蛭可顯著降低急性腦缺血模型大鼠血液流變學(xué)高、中、低切變率下的全血黏度、血漿黏度，效果與西藥曲克蘆丁無(wú)明顯差別［6］；在水蛭與虻蟲不同劑量配伍對(duì)血瘀大鼠血液流變學(xué)改善的實(shí)驗(yàn)中，水蛭劑量相對(duì)較大的配伍組對(duì)血液流變學(xué)指標(biāo)的作用更明顯［7］。中藥地龍的凍干粉針劑明顯降低血漿黏度、全血高切及低切黏度，提示該藥血液稀釋性強(qiáng)，抑制紅細(xì)胞集聚，增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，有效抗血栓生成［8］。丹參主要有效成分提取物丹參酮ⅡA 制劑治療缺血性腦血管病有明顯抗凝血、促進(jìn)纖溶作用，抑制血小板黏附、聚集及釋放反應(yīng)，防止血栓形成［9］。牡丹皮的主要藥效成分丹皮酚和芍藥苷配伍，高、中、低劑量組均能顯著降低高、中、低切下全血黏度（P＜0.05或P＜0.01），并降低血漿黏度，對(duì)血小板黏附、聚集所形成的血栓起到一定抑制作用［10］。半夏具有調(diào)脂降壓等功效，復(fù)方半夏白術(shù)天麻湯通過(guò)改善血液流變學(xué)等機(jī)制治療椎－基底動(dòng)脈供血不足性眩暈取得良好效果［11］。

本研究結(jié)果顯示，干預(yù)1年組在全血黏度（高、中、低切）、血漿黏度、全血低切還原黏度等方面降低形成統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）；與對(duì)照組治療后比較，以上指標(biāo)亦可見明顯降低，但尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而干預(yù)半年組在相關(guān)方面尚未顯現(xiàn)優(yōu)勢(shì)，考慮可能與本次研究病例數(shù)限制有關(guān)。同時(shí)，治療過(guò)程中患者藥物不良反應(yīng)較少，肝腎功能等指標(biāo)無(wú)明顯變化。因此，穩(wěn)消方可改善CAS斑塊形成患者血液流變學(xué)指標(biāo)，并且用藥安全性良好；隨干預(yù)時(shí)間延長(zhǎng)，其治療優(yōu)勢(shì)逐漸顯現(xiàn)。

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