不同劑量瑞舒伐他汀對急性冠脈綜合征患者血VCAM－1、ICAM－1和PAI－1水平的影響1）

張麗貞，馬秀瑞，張竹林，朱利軍，陳 潔

急性冠脈綜合征（ACS）是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中最嚴重的臨床表現(xiàn)，是最常見的心血管急癥，嚴重威脅著人類健康［1］。ACS的病理生理基礎為動脈粥樣硬化，目前，大量研究表明在諸多促動脈粥樣硬化因素作用下，血管內(nèi)皮細胞過度表達血管細胞黏附分子（VCAM－1）、細胞間黏附分子（ICAM－1）以及凝血酶原激活物抑制物－1（PAI－1）可能是ACS 的發(fā)生機制之一［2，3］。他汀類藥物即羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG－COA）還原酶抑制劑，是目前國內(nèi)外公認的具有良好抗動脈硬化作用的藥物，他汀類藥物不但通過降脂來減少動脈粥樣硬化相關臨床事件的發(fā)生，同時可通過其多效性即保護內(nèi)皮功能、直接抗炎作用、抑制細胞黏附等作用而發(fā)揮抗動脈硬化作用［4］。瑞舒伐他汀作為新一代降脂藥物，具有顯著的調(diào)脂作用，同時還具有穩(wěn)定斑塊和抗血栓等作用［5］，但瑞舒伐他汀是否能通過抗黏附及提高纖溶活性而發(fā)揮其抗動脈粥樣硬化作用目前尚不清楚。本研究觀察瑞舒伐他汀對ACS患者血清VCAM－1、ICAM－1和PAI－1的影響，探討瑞舒伐他汀對ACS的多方面治療機制，觀察不同劑量瑞舒伐他汀對ACS 患者血清中VCAM－1、ICAM－1 和PAI－1的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入選2011年5月—2012年10月就診于山西省心血管病醫(yī)院的急性冠脈綜合征患者256例，隨機分成A 組（瑞舒伐他汀10mg治療組，128 例），B 組（瑞舒伐他汀20 mg治療組，128例），同時設正常對照組50例，為同期接受冠狀動脈造影檢查證實無冠狀動脈狹窄，并且無全身其他部位動脈粥樣硬化表現(xiàn)和證據(jù)的患者。急性ST 段抬高型心肌梗死診斷標準：根據(jù)2010年中華醫(yī)學會心血管病學分會和中華心血管病雜志編輯委員會共同制定的標準［6］。不穩(wěn)定型心絞痛和非ST 段抬高心肌梗死診斷標準：根據(jù)2007年中華醫(yī)學會心血管病學分會和中華心血管病雜志編輯委員會共同制定的標準［7］。所有受試者2個月內(nèi)未服任何調(diào)脂藥物，未使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療者。排除標準：有嚴重肺、肝、腎、血液及其他器官功能不全者，嚴重心力衰竭患者；合并有急、慢性感染性疾病、惡性腫瘤以及6個月內(nèi)有手術病史；合并有自身免疫性疾病或內(nèi)分泌疾病等。研究設計符合倫理學標準，得到山西省心血管病醫(yī)院倫理委員會的批準，并與入選對象簽訂知情同意書。

1.2 研究方法 瑞舒伐他汀為阿斯利康制藥有限公司（10 mg）。分別于瑞舒伐他汀治療前，瑞舒伐他汀10mg／d，20mg／d治療后第1周、第2周抽取患者靜脈血液4mL，以3 000r／min的速度離心10min，分離血清在－20℃冰箱保存待測，應用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清VCAM－1、ICAM－1 和PAI－1 濃 度水平。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 15.0軟件分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組臨床資料情況 瑞舒伐他汀10 mg治療組及20 mg治療組中各有3例患者因病情變化退出本研究，各組間年齡、性別無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。A 組及B組中主要心血管病危險因素：包括高血壓、糖尿病、體重指數(shù)（BMI）、吸煙、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL－C）、高密度脂蛋白（HDL－C）等差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。A 組及B組中腦血管疾病、周圍動脈血管疾病病史，兩組差異無統(tǒng)計學意義。詳見表1。

表1 各組臨床資料情況

2.2 ACS患者血清中VCAM－1、ICAM－1和PAI－1濃度 急性冠脈綜合征患者血清中VCAM－1、ICAM－1和PAI－1水平在治療前高于對照組，分別為（706.6±53.60）μg／L vs（560.0±47.2）μg／L（P＜0.05）、（375.3±34.6）μg／L vs（276.0±35.2）μg／L（P＜0.05）、（955.4±7.9）ng／L vs（942.3±8.1）ng／L（P＜0.05）。A 組、B組在治療后1周、2周VCAM－1、ICAM－1和PAI－1水平均顯著降低（P＜0.05）；兩組相比，B組在治療后1周、2周VCAM－1、ICAM－1和PAI－1的濃度較A 組低（P＜0.05）。詳見表2。

表2 A 組、B組服藥前后VCAM－1、ICAM－1和PAI－1水平比較

表2 A 組、B組服藥前后VCAM－1、ICAM－1和PAI－1水平比較

與本組用藥前比較，1）P＜0.05；與本組用藥第1周比較，2）P＜0.05；與A 組同期比較，3）P＜0.05。

項目 服 藥 前 服A藥 組1周 服藥2周 服藥前 服B藥組1周 服藥2周VCAM－1（μg／L） 711.5±54.6 623.7±58.91） 556±42.21）2） 699.1±62.8 603.2±60.71） 512.0±37.41）2）3）ICAM－1（μg／L） 389.5±23.7 352.6±30.51） 271±34.61）2） 370.4±42.3 337.6±28.31） 246.0±38.41）2）3）PAI－1（ng／L） 57.6±8.2 50.2±9.31） 43.8±7.61）2） 53.4±6.9 46.5±8.81） 38.6±8.31）2）3）

3 討 論

ACS是冠心病的危重狀態(tài)，嚴重影響著人類的健康和生命，我國心血管疾病患者已達2.3億，每年約300萬人死于心血管病，位居各項死亡原因首位［8］。本研究檢測了ACS患者及健康對照組血清中VCAM－1、ICAM－1、PAI－1的水平，結(jié)果顯示，ACS患者血清中VCAM－1、ICAM－1、PAI－1水平明顯高于健康對照組；觀察不同劑量瑞舒伐他汀治療對ACS 患者血清中VCAM－1、ICAM－1、PAI－1水平的影響，明確了瑞舒伐他汀治療可以明顯降低ACS患者血清中VCAM－1、ICAM－1、PAI－1的水平，且瑞舒伐他汀20mg／d強化治療的效果明顯優(yōu)于瑞舒伐10 mg／d治療。ACS的病理生理基礎為冠狀動脈粥樣硬化，細胞黏附分子（CAM）是參與動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一［9］。CAM 是一類介導細胞與細胞、細胞與細胞外基質(zhì)間黏附與相互作用的膜表面糖蛋白，分布于白細胞、內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、上皮細胞及一些腫瘤細胞及肝細胞表面，在動脈粥樣硬化病變的形成過程中介導單核細胞、淋巴細胞、中性粒細胞與內(nèi)皮細胞的黏附，促進淋巴細胞聚集，促使單核細胞遷入內(nèi)皮，攝取脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，從而參與形成動脈粥樣硬化斑塊［10］。根據(jù)CAM 的編碼基因結(jié)構(gòu)同源性及產(chǎn)物的功能特點，可將其歸納為6個家族，每個家族又包括多個成員。VCAM－1和ICAM－1是CAM 的主要成員，且是目前研究最多的黏附分子［11］。Ridker等［12］研究表明，可溶性ICAM－1和VCAM－1在ACS患者中的表達明顯升高。本研究顯示ACS 患者血清中VCAM－1 和ICAM－1水平明顯高于健康對照組，與Ridker等［12］研究結(jié)果一致，提示VCAM－1和ICAM－1參與ACS 的發(fā)生發(fā)展。本研究結(jié)果同時顯示，瑞舒伐他汀治療后可使ACS 患者血清中VCAM－1和ICAM－1水平明顯降低，且呈劑量依賴性，提示瑞舒伐他汀可能通過降低VCAM－1和ICAM－1的水平而發(fā)揮抗黏附作用，該作用可能是瑞舒伐他汀抗動脈粥樣硬化的又一分子基礎。

ACS的主要病理機制是冠狀動脈內(nèi)粥樣斑塊破裂繼而引發(fā)不同程度的血栓形成，引起冠狀動脈不完全或完全性阻塞，血小板黏附、聚集、體內(nèi)的高凝狀態(tài)參與了這一病理過程。纖溶系統(tǒng)的主要生理性激活劑t－PA 和t－PA 的抑制物PAI（尤其是PAI－1）在維 持 機 體 的 抗 凝－促 凝 血 平 衡 中 起 著 重 要 作 用［13］。PAI－1與ACS關系密切，ACS患者血漿PAI－1水平顯著升高，血液處于高凝狀態(tài)［14］。阿托伐他汀可以改變凝血系統(tǒng)的抗凝活性，增強ACS患者纖維蛋白溶解活性［15］。辛伐他汀能夠改善不穩(wěn)定型心絞痛患者血管內(nèi)皮功能，提高纖溶活性［16］。本研究結(jié)果顯示瑞舒伐他汀治療可以降低ACS患者血清中PAI－1水平，且作用呈劑量依賴性，提示瑞舒伐他汀可能通過降低PAI－1水平，提高ACS患者的纖溶活性，改善高凝狀態(tài)，抑制血栓形成。

本研究的不足之處在于，健康對照組與ACS患者組一般資料存在差異，健康對照組中無糖尿病、高血壓、腦血管病、周圍動脈疾病等疾病，而ACS患者組合并糖尿病、高血壓、腦血管病、周圍動脈疾病等比率較高，由于糖尿病、高血壓、腦血管病、周圍動脈疾病等都有可能會影響血清中VCAM－1、ICAM－1、PAI－1水平，需要增加樣本量，篩選不合并其他疾病的ACS患者進行亞組分析。本研究中瑞舒伐他汀10 mg治療組及瑞舒伐他汀20 mg治療組的ACS患者兩組資料無統(tǒng)計學意義，因此不干擾對于不同劑量瑞舒伐他汀對急性冠脈綜合征患者血清VCAM－1、ICAM－1和PAI－1影響的研究結(jié)果。瑞舒伐他汀對ACS 患者血中VCAM－1、ICAM－1和PAI－1的作用可能是其治療ACS調(diào)脂外作用的又一分子生物學基礎。

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